巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析①

程记伟，白宇，张晓菁，候郁青，张利军，陈学芬

巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析①

程记伟1，白宇1，张晓菁1，候郁青1，张利军1，陈学芬2

目的 评价巴曲酶治疗急性脑梗死的临床疗效。方法检索有关巴曲酶治疗急性脑梗死的随机对照研究文献。采用Jadad评分评价纳入文献质量。采用RevMan 4.2软件进行Meta分析。结果共有38项研究纳入分析，其中阴性对照29篇，降纤酶对照6篇，尿激酶对照3篇。巴曲酶在有效率、降低神经功能缺损评分、降低纤维蛋白原方面优于阴性对照组(P＜0.05)，在神经功能缺损评分方面与尿激酶无显著性差异(P＞0.05)，在有效率方面与降纤酶无显著性差异(P＞0.05)。结论巴曲酶可改善急性脑梗死患者神经功能缺损评分，降低纤维蛋白原水平。

急性脑梗死；巴曲酶；Meta分析；神经功能；纤维蛋白原

[本文著录格式]程记伟，白宇，张晓菁，等.巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析[J].中国康复理论与实践,2013,19 (3):204-209.

流行病学研究表明，中国拥有世界上最多的脑卒中患者，脑卒中已成为中国人群主要的死亡及致残原因；其中缺血性脑卒中为最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的60%～80%[1-3]。目前已有很多随机对照临床试验(randomized controlled trials,RCT)证明巴曲酶对急性脑梗死有较好疗效。我们对其进行Meta分析。

1 方法

1.1 资料检索

检索中国生物医学文献数据库(1978年～2012年)、中国学术期刊全文数据库(1979年～2012年)、中文科技期刊全文数据库(1989年～2012年)、万方数据库(1998年～2012年)、中国循证医学/Cochrane中心数据库、MEDLINE数据库、EMBase数据库，下载有关巴曲酶治疗急性脑梗死的RCT文献，并手工检索相关杂志。检索词：巴曲酶、克栓酶、东菱迪芙、DF-521、脑梗死、脑梗塞、缺血性脑卒中、Batroxobin、acute cerebral infarction、stroke。共检索到164篇文献。剔除重复发表、摘要、综述、会议、经验总结、临床报道、生活保健用药等文献。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①研究类型为RCT；②急性脑梗死的定义符合1995全国脑血管病会议诊断标准，并经头部CT或MRI确诊；③组间均衡性好；④疗效评定为下列之一：神经功能缺损评分、神经功能缺损改善率、纤维蛋白原水平(FIB)。巴曲酶治疗开始的时间、疗程、剂量、给药途径不限。

1.2.2 排除标准 ①对照组含研究以外的对结果有重要影响联用药物；②试验数据有明显缺漏和错误、病例资料不完整。

1.3 文献筛选

制定文献登记表，下载并复印纳入文献全文，由2名培训后的评价员按统一规范的评价方法独立评价，逐篇阅读纳入文献，提取相关信息。提取信息包括文献题目、作者、发表年份、研究对象、研究方法、干预措施、结局测量与评价、不良反应、随机法、是否采用盲法、是否采用分配隐藏、是否进行随访、有无失访等。

1.4 文献质量评价

所选文献由2名评价员按Cochrane系统手册，采用改良后Jadad评分[4]，独立对纳入的所有文献在随机序列的产生、随机隐藏、盲法、退出与失访4方面进行质量评分，总分7分。1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。如有分歧，通过讨论或由第3位研究者协助解决。

天津分公司以传统文化为切入点，致力于打造多元的中国石油天津大厦的“厦”文化，已陆续开展大厦文化建设系列活动之——“国学”、应急知识安全讲座、运动损伤的预防及康复治疗。系列讲座的开展，得到了入驻单位的高度评价和认可，加强了各单位沟通及纽带联系，培育入驻企业对阳光品牌的“依赖度”，最终赢得口碑效应。天津分公司将继续延伸大厦文化的建设内涵，探索以文化促发展、促服务提升的新方式，不断赋予天津管理模式的强大生命力。

1.5 统计学分析

采用RevMan 4.2软件进行统计分析。采用χ2检验进行异质性检验。若各试验间无统计学异质性，选用固定效应模型(fixed effect model)；否则选择随机效应模型(random effect model)。对二分类变量资料计算OR及其95%CI；对连续性变量资料计算加权均数差值(WMD)或标化均数差值(SMD)及其95%CI。在神经功能缺损评分方面，若采用相同评分方法，计算WMD；若采用正相关不同评分方法，计算SMD；若采用负相关不同评分方法，则分别进行Meta分析。

2 结果

2.1 纳入文献状况

初检得到164篇关于巴曲酶治疗急性脑梗死的文献，英文1篇，中文163篇。剔除非临床试验及联合用药文献45篇；剔除非随机对照、重复发表、综述、会议、生活保健用药等文献76篇，最终剩余43篇随机对照文献。文献筛选流程参见图1。

图1 文献检索流程及结果

Jadad评分：6分者2篇[6-7]，4分者1篇[8]，3分者5篇[5,9-12]，2分者5篇[13-17]，其余均≤1分。7篇采用盲法[6-7,9-10,13-15]，5篇报道退出与失访[6-7,12,15,17]。

29篇采用阴性对照，6篇与降纤酶对照，3篇与尿激酶对照，2篇与丹参注射液对照组，2篇与注射用纤溶酶对照，1篇与706代血浆对照。均于发病后6 h～3 d给药，治疗组分别于开始治疗第1、3、5天分别给予10 U、5 U、5 U巴曲酶，平均随访2～3周。

由于对照药物不同，不宜合并分析。剔除较少采用(2篇及以下)的对照设计，纳入38项研究进行Meta分析。

以神经功能缺损评分和FIB为疗效指标的文献，漏斗图分布均欠对称(图2)，提示可能存在一定的发表性偏倚。

2.3 阴性对照

在29项阴性对照研究中，14项报道了神经功能缺损评分，其中10项采用中国脑卒中神经缺损评分(改良SSS)，4项采用欧洲脑卒中评分(ESS)，由于两项评分呈负相关，因此分别分析。

10项采用改良SSS的研究，异质性检验：χ2= 61.13,df=9,P＜0.00001，存在异质性，采用随机效应模型分析。总效应值：WMD=-5.58,95% CI:-6.98～-4.17(Z=7.77,P＜0.00001)。见图3。

4项采用ESS的研究，异质性检验：χ2=0.70,df= 3,P=0.87，无异质性，采用固定效应模型分析。总效应值：WMD=8.16,95%CI:5.71～10.62(Z=6.52,P＜0.00001)。见图4。

8项报道了有效率。异质性检验：χ2=7.06,df=7,P=0.42，无异质性，采用固定效应模型分析。总效应值 ： OR=4.93,95%CI:3.41～7.14 (Z=8.46,P＜0.00001)。见图5。

13项报道了给药结束后即刻FIB水平。异质性检验：χ2=142.36,df=12,P＜0.00001，存在异质性，采用随机效应模型分析。总效应值：WMD=-1.51,95% CI:-1.83～-1.19(Z=9.32,P＜0.00001)。见图6。

2.4 与降纤酶对照

6项研究报道了有效率。异质性检验：χ2=1.50, df=5,P=0.91，无异质性，采用固定效应模型分析。总效应值：OR=1.15,95%CI:0.67～1.99(Z=0.51,P= 0.61)。见图7。

5项报道了改良SSS。异质性检验：χ2=0.63,df= 4,P=0.96，无异质性，采用固定效应模型分析。总效应值：WMD=0.64,95%CI:0.24～1.04(Z=3.15,P= 0.002)。见图8。

2.5 与尿激酶对照

图2 巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的倒漏斗图(阴性对照，改良SSS评分及FIB)

3项报道了改良SSS。异质性检验：χ2=0.07,df= 2,P=0.97，无异质性，采用固定效应模型分析。总效应值：WMD=0.20,95%CI:-0.72～1.13(Z=0.43,P= 0.67)。见图9。

图3 巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析森林图(阴性对照，改良SSS评分)

图4 巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析森林图(阴性对照，ESS评分)

图5 巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析森林图(阴性对照，有效率)

图6 巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析森林图(阴性对照，FIB)

图7 巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析森林图(降纤酶对照，有效率)

图8 巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析森林图(降纤酶对照，改良SSS)

图9 巴曲酶治疗急性脑梗死临床疗效的Meta分析森林图(尿激酶对照，改良SSS)

3 讨论

巴曲酶是从矛头蛇蛇毒提取制得，具有降低血黏度、分解纤维蛋白原、抑制血栓形成、溶解血栓的作用，适用于急性缺血性脑血管疾病、闭塞性血栓脉管炎等症的治疗。

研究表明，纤维蛋白原水平与脑梗死关系密切，降纤治疗是改善脑血供的重要治疗措施[18-20]。“2010指南”指出，对不适合溶栓的脑梗死患者，经过严格筛选可行降纤治疗(Ⅱ级推荐，B级证据)[3]。多项RCT均报道了巴曲酶较好的临床疗效。但是降纤治疗对急性脑梗死疗效仍有争议，欧美等国家未在治疗指南中推荐降纤治疗[21-23]。

Meta分析是指用统计学方法对收集的多个研究资料进行分析和概括，以提供量化的平均效果来回答研究的问题。其优点是通过增大样本含量来增加结论的可信度，解决研究结果的不一致性。

本研究显示，巴曲酶在有效率、神经功能缺损评分、纤维蛋白原等方面优于阴性对照组，在神经功能缺损评分方面与尿激酶无显著性差异，在有效率方面等同于降纤酶，改善神经功能缺损评分方面略低于降纤酶。

由于远期疗效文献报道较少，未行Meta分析。有文献表明，巴曲酶能改善患者的远期Barthel指数[12]；间歇静脉注射巴曲酶能减少高纤维蛋白血症患者的脑梗死再发率[5]。但也有文献表明巴曲酶对远期疗效无明显影响[6]，因此需行进一步研究。

多数研究报道了巴曲酶的不良反应，如皮下出血、血尿、大便潜血、头痛、头晕、发热等，多数停药后能自行恢复。也有文献报道了较高的脑出血并发症(12%)[24]。但多数文献未对不良反应进行统计分析，因此未对不良反应行Meta分析。

漏斗图分析显示，文献较多采用的指标，如神经功能缺损评分、FIB水平等，提示存在一定的发表偏倚，这可能与阴性研究结果不易发表等有关。发表偏倚一定程度上影响了本研究的可信度。

由于本次纳入文献质量总体偏低，多数研究随机方法不明确或错误，随机分配是否隐藏不详，是否采用盲法不明确，对失访退出未作描述，且本次检索文献有一定的发表偏倚，因此本次分析不能代替高质量的RCT结果，其结果有待更多高质量RCT进一步明确。

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Effects of Batroxobin on Acute Cerebral Infarction:A Meta-analysis

CHENG Ji-wei,BAI Yu,ZHANG Xiao-jing,et al.Department of Neurology,Putuo Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200062,China

ObjectiveTo assess the clinical effect of Batroxobin on acute cerebral infarction.MethodsRandomized controlled trials (RCTs)about Batroxobin used for acute cerebral infarction were recalled.The quality of the document were assessed with Jadad scale,and the RevMan 4.3 software was used for Meta-analysis.Results38 RCTs were recalled.29 trials were negatively controlled,6 controlled with Defibrase,and 3 controlled with Urokinase.Batroxobin is more effective than negative controls on neurological function score and fibrinogen(P＜0.05).There was no statistics difference between Batroxobin and Urokinase on the neurological function score(P＞0.05),as well as incidence of improvement between Batroxobin and Defibrase(P＞0.05).ConclusionBatroxobin can effectively improve the neurological function and reduce the fibrinogen for acute cerebral infarction.

acute cerebral infarction;Batroxobin;Meta-analysis;neurological function;fibrinogen

R743.3

A

1006-9771(2013)03-0204-06

2012-12-26

2013-02-16)

1.上海中医药大学附属普陀医院神经内科，上海市200062；2.上海中医药大学预防医学与卫生统计教研室，上海市201203。作者简介：程记伟(1979-)，男，河南周口市人，硕士，主治医师，主要研究方向：脑血管病。通讯作者：白宇。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.03.002