进行性血红蛋白减少-继发性纯红细胞再生障碍性贫血1例报告

杨 光，程庆砾，张冬梅，敖强国，张晓英，刘 胜

解放军总医院 南楼肾脏病科，北京 100853

病例资料

1 病史 患者男性，94岁，主因“反复低热、间断血痰、精神萎靡不振2个月”于2004年12月4日急诊入院。患者于2004年10月因反复低热、间断咳血痰在我院检查痰涂片发现抗酸杆菌阳性，血结核三项阳性，门诊诊断“肺结核”，给予异烟肼0.2 g，1/d、乙胺丁醇0.5 g，1/d和左氧氟沙星0.2 g，2/d治疗。12月4日家人发现患者精神萎靡，面色苍白、大小便失禁，测血压为178/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，急诊收治入院。既往有高血压、冠心病、持续性心房纤颤等病史。

2 入院检查 体温36.8℃，呼吸18/min，血压140/60 mmHg，贫血貌，桶状胸，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音及哮鸣音，有少量痰鸣音。心音强弱不等，律绝对不齐，心率60 ~ 92/min，双侧足背动脉搏动弱，余无明显异常。血常规：血红蛋白(Hb)102 g/L，红细胞计数(RBC)：3.3×1012/L，红细胞比积(Hct)27.8%，平均红细胞体积87 fl，平均血红蛋白浓度330 g/L，网织红细胞3.8%，白细胞9.9×109/L，血小板149×109/L；24 h尿蛋白定量0.272 g，血肌酐75.6 μmol/L(肌酐清除率：56.03 ml/min)，血清白蛋白：36.3 g/L，肝功正常，总胆红素13 μmol/L，直接胆红素2.8 μmol/L；血沉46 mm/h；痰涂片：找到抗酸杆菌0 ~ 1个/每视野；余无明显异常。入院诊断：1)肺结核；2)心律失常，持续性心房纤颤；3)高血压3级，极高危；4)冠心病，稳定型心绞痛；5)慢性肾脏病3期；6)贫血原因待查。

3 抗感染治疗 患者入院后继续给予抗结核药物治疗，方案不变，后因饮食呛咳出现严重的肺部感染，加用头孢哌酮钠他唑巴坦钠、盐酸万古霉素等抗生素治疗，但感染控制不佳，逐渐出现呼吸困难，于12月26日因呼吸衰竭予经鼻气管插管、行呼吸机辅助呼吸。此后反复出现肺部感染，先后应用各种抗生素控制感染，间断应用血浆、免疫球蛋白等加强营养支持。治疗过程中发现患者的贫血情况进行性加重，血红蛋白(Hb)水平最低降至78 g/L(2004年12月31日)，考虑患者为高龄老人，营养不良状况明显，故在加强营养支持治疗的同时，于12月30日起给予促红细胞生成素(erythropoietin，EPO，罗氏公司，6 000 U，皮下注射，3次/周)治疗，并予补充铁剂、叶酸和维生素等治疗。治疗后Hb水平上升不明显，增加EPO剂量至20 000 U/周，但患者的Hb水平仍继续下降，最低至61 g/L(2005年1月6日)，需每周输注红细胞悬液才能将Hb维持在70 ~ 85 g/L之间，多次复查网织红细胞亦进行性降低，最低为0.2%，白细胞及血小板未见异常。

4 骨髓穿刺诊断 临床高度怀疑血液系统疾病引起的贫血，故于2005年8月23日行骨髓穿刺涂片及骨髓活组织检查，骨髓涂片结果：M∶E = 72.3∶1，粒系占86.8%，各阶段细胞均见；红系占1.2%，成熟红细胞形态未见异常；淋巴细胞占9.4%。骨髓活检提示髓系、巨核细胞生成活跃，红系生成显著减低，未见异常细胞浸润灶。诊断考虑为纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplasia，PRCA)。

5 PRCA治疗 我们怀疑为EPO抗体所致PRCA(但当时尚无EPO抗体检查的条件，故未最后确诊)，随即于2005年9月2日停止使用EPO治疗，并给予雄激素、人免疫球蛋白和间断输注红细胞悬液治疗，治疗1个月后，Hb仍在66 ~ 87 g/L之间徘徊，病情无明显好转。经多学科专家会诊及查阅文献后，最终我们考虑PRCA可能为抗结核药物所致，故于2005年10月9日经结核病专科医师会诊后停用所有的抗结核药(至此，抗结核治疗已1年)。一周以后患者的Hb水平在不输血的情况下可以保持在78 ~ 90 g/L，红细胞计数逐渐增高至(3.02 ~ 3.47)×1012/L，平均红细胞体积82 ~90 fl，平均血红蛋白浓度318 ~ 325 g/L。停用抗结核药物1个月后，患者咳嗽、咳痰等症状再次加重，集痰查抗酸杆菌为阳性、痰培养TB杆菌(+)，经结核病专科医师会诊后，确定患者结核复发，故加用了除异烟肼外的其他抗结核药物。由于患者Hb水平上升缓慢，故2005年12月15日再次加用EPO并给予静脉补铁治疗。20 d后患者的Hb水平上升至101 g/L，至2006年1月逐渐升高至113g/L，故逐渐停用EPO。此后患者在不用EPO及输血治疗的情况下，Hb、红细胞计数均保持在正常范围。

6 随访 2008年5月患者再次入院，复查血常规：血红蛋白120 g/L，红细胞计数：3.38×1012/L，红细胞比积(Hct)34.4%，网织红细胞1.55%，未再应用EPO及输血治疗。2009年6月1日复查血常规3.05×1012/L，红细胞比积(Hct)22.5%，血红蛋白97 g/L。2009年6月5日患者因肺部感染、感染性休克死亡。

讨 论

该患者为高龄老年人，因低热、咳血痰、进行性贫血入院，入院后反复肺部感染，与此同时，发现患者出现进行性贫血，为正细胞、正色素性贫血，血小板数和白细胞计数均正常，当时考虑贫血原因可能是因为患者高龄、体弱、营养不良等，故给患者补充EPO、铁、叶酸和维生素B12等治疗，然而效果欠佳，患者Hb水平及红细胞计数仍进行性下降，即使多次输注红细胞悬液也只能维持Hb在较低水平。经骨髓活检明确诊断为PRCA。

PRCA是指骨髓中红细胞系显著减少或缺如，而粒细胞系和巨核细胞系增生正常，临床上可分为原发性和继发性两大类。继发性PRCA可继发于感染、免疫性疾病、肿瘤、严重营养缺乏、药物或化学物品中毒等。在此病例中，由于患者高龄、营养状态差、反复肺部感染，起初我们怀疑为感染或营养不良导致的PRCA，但是当感染控制及营养状态改善后，贫血仍未减轻；患者也无任何胸腺瘤及其他恶性肿瘤临床证据，最终我们怀疑可能是药物引起的PRCA。

目前，大约有30种药物已被证实可引起PRCA[1]。在本病例中，开始我们考虑可能是EPO介导的PRCA，因为在充分补充铁剂和叶酸的前提下，应用EPO的过程中反倒引起贫血的加重，为此我们停用了EPO，停药后血色素仍无改善，显然EPO并不是致病的关键。我们进一步全面回顾了患者的所有用药史，发现该例患者的Hb水平下降与使用抗结核药物有关联，即抗结核治疗2周后患者的Hb水平开始轻度下降，故我们考虑患者的PRCA可能与抗结核药物有关。果然，停用抗结核药物1周后，患者的Hb水平开始逐渐上升，并摆脱了输血治疗。患者结核复发后，加用除异烟肼之外的其他抗结核药，Hb水平依然可维持正常水平，由此我们可以得出是异烟肼导致了患者PRCA的结论。

药物引起PRCA的临床病例并不多，而异烟肼导致的PRCA迄今国内外仅有14例报道[2-10]。在这些病例中，多数患者为男性(71.4%)，有11例发生在成人，年龄为32 ~ 81岁，平均年龄(59.81±16.64)岁，有3例发生在儿童，年龄为6 ~7岁。PRCA通常不会在应用异烟肼治疗后立刻发生，从给药到发病通常的时间间隔为1 ~ 9个月，平均为(4.36±2.38)个月。所有的病例停药后症状均有改善，从停药到血红蛋白水平恢复正常的时间间隔为4 ~ 60 d，平均(23.23±16.60) d。其中有3例患者再次应用了异烟肼治疗，结果PRCA会在2周 ~ 2个月的时间内复发[2,5,8]，这3例病人停药2周后再次复查了骨髓活检，结果仍然提示为PRCA[5,8]。因此所有的证据都提示异烟肼会导致可逆性继发性PRCA。异烟肼导致PRCA的发病机制尚不明确，有人认为是异烟肼的直接毒性作用或其代谢产物影响了红细胞的生成[2,4]，还有人认为是免疫介导对骨髓红系的抑制[6]。

PRCA的治疗，首先应停用或避免应用可能致病的药物，许多继发性PRCA停药后都可好转；如停药后仍无好转可以应用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素，环孢素A等，也有报道称可以加用雄性激素[11]。异烟肼介导的PRCA大多预后良好，在本病例中，患者为94岁老年男性，是目前国内外报道的年龄最大的一例，患者一般情况差、基础疾病多，且平时应用的药物也多(患者同时应用了10多种药物)，由此导致了诊断的困难。此外，虽然许多病例均提示停用异烟肼后PRCA就会治愈，而不需要再额外加用药物，但是在本病例中，由于患者高龄、营养状态差、慢性肾脏病的病史，我们继续应用了一段时间的EPO和铁剂，促使患者贫血状态更快的改善。

由于前些年报道的抗EPO抗体介导的PRCA较多见而且病变严重[12-15]，故临床医师对此保持有高度的警惕性，其主要临床表现为患者应用EPO的过程中出现进行性贫血。最近的研究发现，1998年以后使用重组人促红细胞生成素α(rhEPO-α)相关PRCA发生率大幅增加的主要原因是rhEPO-α中加入的稳定剂成分如聚山梨醇酯80(polysorbate 80)和使用无涂层的橡皮塞，当贮存不当时，如在高温环境放置时间过长，可能会导致rhEPO分子聚积，rhEPO抗原性改变，从而诱导抗体的产生。目前当相关技术改进后，rhEPO-α相关的PRCA的发生率迅速降低。有研究表明，慢性肾病患者体内出现抗EPO抗体的几率非常低，因此，使用EPO的患者没有必要常规进行抗体的筛查。

综上所述，本例患者为高龄老年人，入院后出现进行性贫血，经骨髓穿刺活检病理诊断证实为PRCA，起初我们怀疑与EPO抗体有关，最后才发现为异烟肼导致的PRCA，由于患者基础疾病及合并用药较多，造成了诊断和治疗的困难。在临床工作中，应用EPO的患者出现PRCA，还要警惕其他可能的原因，如药物或肿瘤等，本例患者为我们提供了临床实证，准确及时地判断病情可以避免宝贵医疗资源的浪费。

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