直肠神经内分泌肿瘤的病理及临床进展

孟 曼 综述 令狐恩强 审校

解放军总医院 消化科，北京 100853

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身许多组织和器官，其中胃肠道神经内分泌肿瘤最常见，占所有神经内分泌肿瘤的55% ~ 70%[1]，而直肠又占胃肠道神经内分泌肿瘤的第3位，约为14%[2]。但我国文献报道，直肠NEN在胃肠道神经内分泌瘤中占据第一位，且近年来其发病率有升高趋势。

1 直肠神经内分泌肿瘤的病理

1.1 命名的演变 在2000年WHO消化系统肿瘤分类发布以前，临床医师和病理学家广泛使用“类癌”这一术语来描述这一肿瘤。1907年，病理学家Oberndorfer[3]首次发现胃肠道有一种上皮性肿瘤，结构较单一，侵袭行为比普通癌低，认为是种类似于癌的良性肿瘤，所以称之为类癌。但后来很多研究证实并非如此，Oberndorfer本人也在1929年承认其为恶性的，并可发生转移。随着研究的进展，Masson等认为，位于肠黏膜的嗜银细胞(又称Kulchitsky细胞)或肠嗜铬细胞(enterochromafin cells，EC)可能是NEN的起源。Feyrter把包含这类细胞的组织称为弥散神经内分泌系统(diffuse neuroendocrine system，DNES)，它可能存在于胃肠道、肺以及身体其他部位。1968年，Pearse认为，弥散神经内分泌系统的细胞具有摄取胺前体和脱羟基(amine precursor uptake and deearboxylation，APUD)功能，从而将这些细胞称为APUD细胞，所形成的肿瘤称为APUD瘤。但APUD瘤并不能反应这类肿瘤的全部特点，所以既往的“类癌”命名一直被广泛使用至今。直至2000年，WHO决定摒弃这一术语，因为简单的“类癌”的诊断，既不能反映肿瘤的起源和激素分化活性，也不能提示肿瘤的生物学行为。因此采用神经内分泌肿瘤(2010 WHO重新更改)来泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤[4]。

1.2 分类分级及分期 胃肠胰神经内分泌肿瘤具有高度异质性，不同生物学特性的肿瘤预后各不相同，建立一个准确分类和分级标准，便于判断预后和指导临床治疗。也可使不同研究和临床试验之间的结果能够进行比较，并提供基线预后信息。

分类： 2000年的WHO分类依据不同的生物学行为将神经内分泌肿瘤分成三个基本类型：高分化神经内分泌肿瘤，高分化神经内分泌癌和低分化神经内分泌癌/小细胞癌。但该分类在分级系统中加入了分期的相关信息，并列出生物学行为不确定的类型，使分类系统复杂难懂，妨碍了其应用。为了进一步改善该分类的代表性，2010年WHO分类采用“神经内分泌肿瘤”泛指所有源自神经内分泌细胞的肿瘤，而将高分化神经内分泌肿瘤改称为神经内分泌瘤，低分化神经内分泌肿瘤命名神经内分泌癌。具体为： 1)神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)。2)神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)，包括大细胞NEC和小细胞NEC。3)混合性腺神经内分泌癌(mixedadenoendoerineearcinoma，MANEC)。4)部位特异性和功能性神经内分泌肿瘤。这一新的分类简单明了，便于临床医师理解。

分级： 2010年WHO参照ENETS指南新增加了分级系统对所有NEN进行组织学分级，以进一步判断恶性程度。按组织学和增殖活性分级，核分裂像数和(或)Ki-67阳性指数为重要的两项指标： 1)G1，低级别： 核分裂像数为1个/HPF，Ki-67阳性指数≤2%。2)G2，中级别： 核分裂像数2 ~ 20个/HPF，Ki-67阳性指数3% ~ 20%。3)G3，高级别： 核分裂像数＞20个/HPF，Ki-67阳性指数＞20%。许多文献对分级因素进行研究，显示分级越高，预后越差，但尚缺乏大样本例数的报道。尚需进一步的研究报道，来确定分级对临床预后的具体指导。参照2010WHO指南，一般低级别(G1)和中级别(G2)归于神经内分泌瘤范畴，高级别(G3)即为神经内分泌癌。

分期： 按照2010年WHO直肠神经内分泌肿瘤病理TNM分期标准，T1期为肿瘤侵犯黏膜或黏膜下层，且直径≤2 cm；T2期为肿瘤侵犯固有肌层或直径＞2 cm； T3期为肿瘤侵犯浆膜下； T4期为肿瘤穿透腹膜或浸润其他器官。N0为无区域淋巴结转移， N1为有区域淋巴结转移。M0为无远处转移，M1为有远处转移。

虽然2010 WHO分类和分级标准已得到大多数学者的认可，但目前大多数的临床研究是参考旧的或者其他的分类标准，所以新的分类分级标准对临床的指导意义如何，尚需要更多的临床研究来支持。

2 直肠神经内分泌肿瘤的诊断

直肠神经内分泌肿瘤早期一般没有症状，常通过体检发现，也有表现为便血、腹痛、腹泻、大便习惯改变等非特异症状[5-6]，所以仅依据症状很难判断可能的肿瘤类型。除非患者已经至晚期，出现类癌综合征的表现。而影像技术在诊断神经内分泌肿瘤方面没有特异性，很难与其他占位性病变从影像学表现上直接区分，但是对于临床高度怀疑的NEN，影像学上可以明确肿瘤的定位，从而指导临床治疗。目前直肠NEN主要依靠肠镜下表现和病理学确诊。

2.1 内镜 普通内镜下典型直肠NEN表现为黏膜下的半球状或广基隆起，有的表现为亚蒂状隆起，表面光滑，色发黄或苍白，质地较硬，可推动，少数较大的肿瘤表面可出现溃疡，形成脐样外观。有文献报道，60% ~ 90%[5-6]的直肠神经内分泌肿瘤通常＜1 cm。由于其大多位于黏膜下层，常规取材易漏诊，所以临床医师活检时应深挖取材或以超声内镜引导下细针穿刺从肿瘤中心深部取材。然而，普通肠镜很难正确判断NEN的真正大小、肠壁起源。确定肿块浸润深度最有效的方法是超声内镜检查，其镜下常表现为边界清楚的黏膜层或黏膜下层的低回声或等回声的肿块，内部回声可自黏膜侧向浆膜侧逐渐衰减。如果发现病变侵入浆膜或有区域淋巴结转移，提示病变已至晚期，应寻求外科治疗。有文献报道，治疗前通过超声内镜对直肠NEN肿块大小及浸润深度的判断，与术中通过活检及组织病理学获得的结果符合率可达100%[7]。如果术前没有进行分期，那么，31.8% ~ 83%的患者术后肿瘤切缘的病理结果为可疑甚至是阳性[8-9]。如果在进行内镜黏膜下剥离术(endoscopicsubmucosal dissection，ESD)前通过超声内镜分期，术后肿瘤的切缘阳性率可降至4.8% ~ 17%[10]。所以超声内镜应为选择合适治疗前常规检查项目，但目前由于我国临床技术人员的限制或医院设施的不完善，超声内镜并没有普遍应用。

2.2 组织学及免疫组织化学标记物 典型的NEN细胞较小，呈多边形、卵圆形或柱形，胞质中等量，细胞核圆较深染，染色质分布较均匀，无明显核仁，可发现核分裂像，细胞排列为孤岛样、小梁样，或带状结构。但有些NEN细胞并不典型，无法确定，常需要结合免疫组织化学标记物共同确诊，因为免疫组化不仅可以确定NEN的神经内分泌性质，还可以确定特殊类型多肽激素和生物活性胺的表达，在2011年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识会议上[11]，专家组成员也充分肯定了免疫组化在诊断NEN具有不可替代的作用，并推荐突触素和嗜铬粒素A(CgA)作为“必需的”检测项目。通常高分化神经内分泌肿瘤中的瘤细胞胞质弥漫性强表达突触素和CgA，低分化神经内分泌肿瘤弱表达突触素和CgA。

3 直肠神经内分泌肿瘤的治疗与预后

尽管外科手术治疗仍是直肠NEN的首选治疗手段[12]，但随着内镜技术的不断发展，内镜下治疗，比如电凝电切术、内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)、内镜下黏膜剥离术越来越多的用于NEN的切除。直肠NEN预后较其他部位好，总的5年生存率达85%以上。但其本身具有恶性潜质，可以发生转移。影响长期生存的预后因素目前尚存在分歧，大多学者认为，肿瘤是否浸润肌层是影响预后的独立危险因素，而肿瘤大小和浸润深度相关。Mani等[13]报道了200多例直肠类癌病例，发现肌层浸润和肿瘤大小是影响预后的两个最重要因素。Wang等[14]分析了106例直肠类癌病例，发现肌层浸润是长期生存的独立危险因素，而肿瘤大小和肌层浸润密切相关。

有文献报道，60% ~ 90%[5-6]的直肠神经内分泌肿瘤通常＜1 cm，且大多显示良性行为，甚少转移。日本曾经报道了710例＜1 cm的直肠NEN，转移率为5.5%[6]，所以这种小的分化良好的直肠NEN通常采用内镜下或手术局部切除。但是这类肿瘤本身具有恶变潜能，所以术前应行超声内镜检查，对肿瘤的浸润深度进行判定，若发现有淋巴结转移或浸润至肌层，应行扩大切除及淋巴结清扫。

目前，甚少有文献报道关于内镜切除和外科局部切除＜1 cm NEN的对照研究。有许多文献报道对于未浸润固有肌层的小的肿瘤，内镜治疗是充分的[15-16]，而且内镜治疗具有创伤少、恢复快、花费少等优点，这使得越来越多人选择内镜下治疗。目前内镜切除技术主要包括电凝电切术，内镜下黏膜切除术，内镜下黏膜剥离术。自从2006年ESD开展以后，先后有许多关于EMR和ESD对照研究的相关文献，得出的结论较为一致，即ESD完整切除率较EMR高，且不受肿块大小的限制，但手术时间较长，并发症也较多，而且技术要求较高。随着这项技术的熟练应用，手术并发症越来越少。关于这类小的肿瘤的预后，有研究报道，这类≤1 cm且无肌层、血管侵犯，局部淋巴结阴性的直肠NEN患者治疗后5年生存率可达98.9% ~ 100%[17]。即这类小的肿瘤，对于绝大多数患者来说是可以治愈的。

有文献报道，直径在1 ~ 2 cm的直肠NEN 17% ~ 81%[8]会发生局部淋巴结转移，所以其治疗一直存在争议，有些学者建议对于＞1 cm的NEN遵行与直肠腺癌相同的手术原则，这虽然降低了复发的概率，但也显著降低了患者的生活质量。目前更多学者建议： 对于这类肿瘤，在选择治疗前，应常规行超声内镜检查，若肿瘤未及肌层，也无淋巴结转移，可行局部切除。术后病理报告若切缘阴性，可不必追加手术，但术后应严格随访； 若切缘有癌组织，则必须行扩大切除术。

肿瘤直径≥2 cm的这部分患者有较高的转移率。有文献报道，60% ~ 80%会出现转移[18]。大多学者认为＞2 cm的局限性NEN必须进行淋巴结清扫，治疗原则通常与直肠腺癌相似，术式应根据肿瘤距肛缘的距离来选择经典的直肠低位前切除术或经腹会阴联合切除术[19]。对发生肝转移的患者，若局限在肝脏一叶，除切除原发灶外，可行肝叶切除；若肝脏弥漫性转移，可行肝动脉栓塞或肝动脉结扎术。有文献报道，对于淋巴结阳性但无远处转移的直肠NEN患者5年生存率为54% ~ 73%，出现转移的5年生存率仅为15% ~ 30%。

化疗和放疗对直肠NEN的疗效甚小，并大大降低了患者的生活质量，目前主要依靠手术切除，仅少数出现类癌综合征的患者可考虑在切除肿瘤后辅助应用受体靶向放射性标记的生长抑素类制剂或干扰素[20]。

4 结语

直肠神经内分泌肿瘤是一种具有良好预后的恶性肿瘤，临床医师在选择治疗方案时，应结合肿瘤的分级分期、大小，选择适合病人的治疗方案，术后病人应严格随访。

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