DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用*

董静莲，卢丙艳

(天津市红桥医院，天津　300131)

2型糖尿病已成为全球范围内发病率增长最快的疾病之一，我国20岁以上的成年人患病率为9.7%，成人糖尿病总数达9200万[1]。2型糖尿病发病和进展的重要原因是胰岛功能障碍，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰升糖素不适当的分泌造成的胰岛素与胰升糖素比例失调[2]，人体的血糖稳态是胰岛素和胰升糖素两种激素共同作用的结果。2型糖尿病是胰岛α、β细胞功能障碍的结果[3]。 在糖尿病发病数年前，胰岛β细胞功能衰竭已经开始，英国前瞻性研究(UKPDS)显示，在2型糖尿病诊断时，患者胰岛β细胞功能已降至正常的50%[4]。目前传统治疗2型糖尿病主要围绕促进β细胞分泌缺陷或改善胰岛素抵抗，存在继发失效，加速β细胞凋亡，低血糖、体重增加等不良反应，不能从根本上阻止β细胞和α细胞的功能恶化[5]。肠促胰素因作用于糖尿病发病的各个环节，特别是改善β细胞功能紊乱的同时，还能改善正常的α细胞功能，为解决2型糖尿病治疗中的诸多问题带来新的曙光[6]。

1　肠促胰素简介

肠促胰素是因受摄食刺激，由肠道释放入血的胃肠激素，包括胰升糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose -dependent insulinotropic peptide，GIP)。GLP-1是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，GIP是肠道K细胞分泌的肽类激素，二者以葡萄糖依赖的方式调节β细胞分泌胰岛素和α细胞分泌胰升血糖素，从而维持血糖的稳定[7]。糖尿病患者GLP-1的分泌减少约20%～25%，并且对GLP-1的反应性降低[8]。由于GIP对α细胞无作用且2型糖尿病患者的β细胞对GIP反应显著下降，因而限制了GIP的临床应用，而GLP-1具有多种代谢效应，促进葡萄糖依赖性的胰岛素合成和分泌，抑制β细胞凋亡，促进β细胞增殖和新生，抑制胰升糖素分泌，减少食物摄取，延缓胃排空，增强外周组织的葡萄糖利用和减少肝糖输出等生理作用[9]。但由于其血浆半衰期仅2 min，很快被体内二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)降解，很难直接作用于临床。GLP-1的类似物或受体激动剂可以抵抗DPP-4的灭活，成为2型糖尿病治疗的新靶点，但是该类药物需经皮下注射给药，可以口服给药的DPP-4抑制剂成为2型糖尿病治疗新的选择。

2　DPP-4的生物学特性

DPP-4是一种特异性的氨基肽酶，存在于血浆、肾脏、小肠绒毛及内皮细胞、肝细胞、某些T细胞表面，被称为CD26，能够迅速灭活循环中的GLP-1和GIP。DPP-4抑制剂可与DPP-4酶活性部位的205位和206位谷氨酸形成盐桥从而抑制其活性，保护内源性肠促胰素GLP-1与GIP的活性。目前几种可口服的小分子DPP-4抑制剂已用于临床，包括西格列汀、维格列汀和沙格列汀等。

3　DPP-4抑制剂在2型糖尿病中的作用

能够显著降低HbA1c、空腹和餐后血糖。在一项长达24周的临床研究中，290例初治2型糖尿病患者平均HbA1c为8.4%，分别予维格列汀50 mg，1次/d给药、50 mg，2次/d给药、100 mg，1次/d给药以及安慰剂对照。结果显示：50 mg，1次/d给药的患者HbA1c降幅为0.8%，50 mg，2次/d给药的HbA1c降幅为0.7%，100 mg，1次/d给药的HbA1c降幅为0.9%；而安慰剂对照组降幅仅为0.3%[10]。在基线HbA1c大于8%的患者中，HbA1c的降幅更为明显。维格列汀50 mg，2次/d和100 mg，1次/d的HbA1c降幅分别为1.3%和1.4%[10]。亚洲18周单药安慰剂对照研究显示，西格列汀能有效控制餐后血糖和空腹血糖，平均降低亚洲人群空腹血糖(FPG)1.7 mmol/L(P<0.001)， 2 h餐后血糖(PPG)降低3.1mmol/L(P<0.001)[11]。

DPP-4抑制剂与不同降糖药物的疗效比较， 2007年—2011年分别有四项临床研究比较DPP-4抑制剂与磺脲类药物的降糖疗效。四项试验均选定二甲双胍血糖控制不佳患者，在二甲双胍(≥1500 mg/d)基础上，添加DPP-4抑制剂(其中两项使用西格列汀，一项维格列汀，一项沙格列汀)或磺脲类药物治疗，在30周至52周的临床研究中，均得出了与磺脲类相比，DPP-4抑制剂疗效优于磺脲类的一致性结论，另外低血糖的发生率和对体重的控制也显著优于磺脲类药物[12]。

DPP-4抑制剂能改善胰岛素抵抗，胰岛素抵抗的表现之一是肝糖输出增加，GLP-1可抑制胰岛α细胞分泌胰升糖素，进而抑制肝糖输出[13], DPP-4抑制剂增加活性GLP-1的浓度,因此可能通过上述途径改善胰岛素抵抗。一项随机双盲安慰剂对照临床研究，已接受稳定剂量的二甲双胍治疗的患者进一步加用维格列汀或安慰剂治疗52周，结果显示，维格列汀在改善血糖控制和胰岛素敏感性方面均显著优于安慰剂[14]。

DPP-4抑制剂同时改善α及β细胞功能障碍。临床研究显示，维格列汀能增加稳态模型评估的胰岛β细胞指数，并且降低前胰岛素原与胰岛素的比值[15]。维格列汀单次给药增加了2型糖尿病患者葡萄糖耐量试验中血浆胰岛素水平，而对健康人无此作用,这种葡萄糖刺激后的胰岛素分泌增加不仅仅反应更多的胰岛素释放及分泌，更反应了β细胞对葡萄糖刺激的敏感性改善[16]。维格列汀还可改善α细胞功能异常引起的胰升素不适当分泌。在一项4周的短期试验中，25例未经药物治疗的2型糖尿病患者(HbA1c≤7.5%)分别服用维格列汀100 mg/d或安慰剂治疗，受试者均予标准餐，维格列汀治疗后使餐后胰升糖素AUC0-60 min较安慰剂显著下降349 ng/L·min-1(P=0.019),降幅达41%，而在钳夹试验中，通过连续胰岛素和葡萄糖成比例输注使血糖分别处于高血糖、正常血糖和低血糖状态，结果发现低血糖时,维格列汀治疗组胰升糖素升高46.7 ng/L，显著大于安慰剂治疗组升高值，组间差异12.8 ng/L(P=0.039)[17]。

在2型糖尿病治疗中，严格的血糖控制可以减少或延缓糖尿病并发症的发生发展，强化血糖控制虽然可以降低血糖，但由此带来的低血糖事件的风险大大增加[18]。一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处[19]，因此应平稳降糖，精细降糖，DPP-4抑制剂是葡萄糖依赖性降糖，不会出现低血糖。

超重、肥胖是心血管事件的独立危险因素，DPP-4抑制剂总体上不增加体重或轻度减轻体重，优于磺脲类和噻唑烷二酮类药物。一项Meta分析显示(含13个RCT)，西格列汀和维格列汀治疗与安慰剂相比,不增加患者体重指数[+0.2(-0.1；0.6)kg/m2；P=0.11][20]。

安全性耐受性：DPP-4抑制剂无论单药还是联合其他降糖药物均显示良好的安全性和耐受性，一项Meta分析显示DPP-4抑制剂(西格列汀和维格列汀)的低血糖发生率极低，与安慰剂和噻唑烷二酮相似，显著低于磺脲类，且多数发生在与磺脲类和胰岛素联合时，总不良反应发生率与安慰剂相似，显著低于磺脲类、二甲双胍和α糖苷酶抑制剂[21]。

DPP-4抑制剂是一类用于治疗2型糖尿病的新型口服降糖药物，通过抑制二肽基肽酶的活性使得血浆活性GLP-1及GIP水平持续升高，同时改善α和β细胞功能，持续有效地降低HbA1c、空腹和餐后血糖，不论单药还是与其他药物联合治疗，均具有较高的有效性和安全性，同时无增加体重和低血糖风险，为糖尿病患者治疗提供了一种新的选择。

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