他汀类药物的心血管非降脂作用

王述芳

他汀类药物的心血管非降脂作用

王述芳

他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，其有益作用不仅仅是降低胆固醇，还具有抗炎、改善血管内皮功能、抗氧化、稳定动脉粥样硬化斑块等非降脂作用，在临床上广泛应用于防治心脑血管疾病。本文对他汀类药物非降脂作用进行综述。

他汀；非降脂作用

他汀类药物是胆固醇合成限速酶3-羟-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-COA)还原酶抑制剂，通过抑制 HMG-COA 还原酶的活性，有效地减少或阻断胆固醇的合成，使血浆总胆固醇下降，同时刺激低密度脂蛋白(LDL)的肝摄取，降低 LDL极低密度脂蛋白(VLDL)的浓度。近年来，他汀类药物广泛用于心血管疾病的治疗，与其显著的调脂作用与调脂以外的多效性有关，可延缓动脉硬化的进展，减少致死与非致死心血管疾病的发病率。本文综述近年来他汀类药物的非降脂作用。

1 改善内皮功能

内皮功能受损是导致动脉粥样硬化性疾病的重要原因之一。因内皮细胞衍生舒张因子和收缩因子生物利用度失衡是内皮细胞功能失调的重要特征，其削弱依赖内皮舒张的血管扩张；伴有血管炎症、痉挛、增殖,以及凝血、血栓从而加速动脉粥样硬化的发生和发展。

据国内外文献报道[1-4]，改善内皮功能的机制有以下几种：①通过降低血浆中胆固醇、低密度脂蛋白水平从而增加EPCs 的数量、增殖、迁移、粘附等功能。②抑制反应性氧化产物(ROS)增强内皮依赖性舒张作用。③通过发挥类血管内皮生长因子(VEGF) 的作用而促进血管内皮生长因子前体细胞的转化，进一步增加血液中的EPCs 数量。④增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因表达,促进NO合成,减少内皮素生成。⑤通过减少ET-1的合成来改善内皮功能[5],其机制是通过抑制ET-1前质mRNA的表达而显著减少血浆中的ET-1浓度。

2 抗炎特性

有研究证实[6]冠状循环或末梢血管中粥样斑块的纤维层中的活化的巨噬细胞、T淋巴细胞等炎性细胞可激活、释放可促进血小板凝聚和聚集，故减轻炎症、抑制血管平滑肌细胞的增殖、减少血小板聚集均有助于斑块的稳定。他汀类药物的抗炎特性与其降低血脂的机制是不同的已被许多文献证实，其抗炎机制主要与抑制细胞间粘附分子-1,肿瘤坏死因子(TNF)及降低hs-CRP水平等有关。

近期，李运伟等[7]对60 例经冠脉介入治疗单支病变的不稳定型心绞痛患者给予不同剂量阿托伐他汀，观察阿托伐他汀对经皮冠脉介入(PCI) 术后血清炎性因子的影响。结果显示，PCI增加血清hs-CRP、PAPP-A水平，大剂量阿托伐他汀能够增强其抗炎作用，有利于预防再狭窄。另外，蓝海东[8]对81个ACS患者给予不同剂量的辛伐他汀并监测其对C反应蛋白(hs-CRP)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的影响，结果表明辛伐他汀可通过降低 ACS 患者的血清hs-CRP和ICAM-1等促炎性细胞因子的水平，减轻ACS患者粥样斑块内的炎症，且辛伐他汀剂量的升高，其抗感染作用越显著。

3 抗氧化作用

他汀类药物可通过抗氧化作用产生改善左室重构的作用,在此病理过程中活性氧(SOD)起着重要的作用, SOD活力反映了机体清除氧自由基的能力,可通过直接和间接方式介导细胞凋亡,刺激心肌细胞生长,使成纤维细胞出现明显的增殖现象。

刘洋[9]等人的研究显示在大鼠心肌肥厚模型中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)表达受抑制，瑞舒伐他汀通过增强 PPARγ 表达抑制心肌肥厚，改善心功能。文渊[10]等研究阿托伐他汀强化治疗对62例急性冠脉综合征患者氧化应激的影响，结果显示，阿托伐他汀 80 mg强化治疗能下调 oxLDL 水平、显著降低血浆丙二醛(MDA)浓度、升高血浆血清超氧化物歧化酶 (SOD)水平，说明阿托伐他汀可能是通过上调SOD 表达减少 oxLDL 表达，且80 mg 阿托伐他汀强化治疗较 40 mg 常规治疗具有更强的抗氧化应激作用。

4 稳定动脉粥样硬化斑块

动脉粥样硬化斑块破裂及继发血栓形成是临床急性冠状动脉综合征的主要原因。他汀类药物可通过胆固醇依赖性和非依赖性机制抑制MMPs的表达。然而,非胆固醇依赖性机制或巨噬细胞的直接作用在早期即可出现。因此,他汀类药物稳定斑块是通过降低脂质水平、减少巨噬细胞聚集和MMPs生成而综合实现的[11]。

5 抗血小板作用

他汀类药物可通过抑制血小板活性，减少血栓素 A2的生成和血小板膜的胆固醇含量，改变膜的流体性，从而抑制血小板聚集[12]。Undas 等[13]在治疗冠心病患者中，证明阿托伐他汀类和喹那普利均可抑制组织因子介导的血液凝固，而且在应用喹那普利28 d 后加用阿托伐他汀类药物可抑制外源性凝血途径。应用他汀类药物后，血小板和红细胞膜的胆固醇含量降低，降低细胞的致栓性。

6 对血管平滑肌细胞增殖的影响

Kaneyuki等[14]的研究表明，普伐他汀可抑制溶血磷脂酸诱导的平滑肌细胞增殖，其机制可能与抑制了 Rac-1 介导的反应性氧族的产生有关。研究显示，他汀类药物使细胞停滞于 G1 和 S 期之间，从而抑制血管平滑肌细胞增殖。他汀类药物可以抑制Ras、Racl 和 Rho 等小 G 蛋白的类异戊二烯化修饰，导致胞浆内非活性的小 G 蛋白堆积，阻断细胞内信号转导，从而发挥抑制心肌细胞肥大的作用。

7 在急性冠脉综合征中的应用

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)是由于动脉粥样硬化斑块不稳定发生破裂，在此基础上形成血栓而使冠状动脉部分或完全闭塞所致。在 ACS 早期他汀类药物的多效性有助于抗动脉粥样硬化，且对冠状动脉内斑块的不稳定性有重要作用[15]。他汀类药物可通过抑制细胞中的信号转导，如 TLR-4 介导的免疫炎症反应途径，从而降低了 IL-18 和高敏 CRP 的表达，抑制斑块的破裂和血栓形成，从而达到稳定斑块改善临床预后，是防治ACS的目的。

8 抗心律失常

他汀类药物可能对心肌电生理产生有益作用。他汀治疗后心脏猝死的相对危险性显著下降,而各种恶性心律失常是心脏性猝死的重要原因,因而提示他汀治疗可能具有直接和间接的抗心律失常作用。有研究显示，他汀类药物可降低缺血性、非缺血性心脏病患者 与心源性猝死相关的室性心律失常(VA)的发生及心脏性猝死的风险，而且对急性心肌梗死患者要求及早应用以降低1年内主要不良心血管事件的发生率[16]。但其机制并不十分明确，而且不同他汀对 VA 是否都有一致的作用尚无定论，亦有部分研究显示他汀并不具有抗 VA 作用[17]或仅对缺血性心脏病患者有此作用[18]。

9 小结与展望

他汀类药物具有独立于降低胆固醇以外的作用即多效性，其包括改善内皮功能、减轻炎症反应、抗LDL氧化、增强动脉粥样硬化斑块的稳定性、抑制血管平滑肌细胞增殖以及血小板聚集等作用。

近年来，随着临床实践及科学研究的不断深入,发现他汀类药物除了在心血管系统的保护作用之外，还具有治疗糖尿病肾病、治疗阿尔茨海默症、抗肿瘤作用、神经保护作用、免疫系统保护作用、抗衰老作用、减少脓毒血症的发生率等临床新作用。因此，他汀类药物的临床新作用也必将成为临床研究的热点领域。

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