对乙酰氨基酚致肝损害1例

郁哲淇 张广求 张筱萌

1.湖北省黄冈市中心医院药剂科，湖北黄冈 438000；2.湖北中医药高等专科学校护理系，湖北荆州 434020

近年来，药物性肝损害的发病率不断上升。对乙酰氨基酚是临床常用的解热镇痛药，是众多治疗感冒及镇痛类处方药和非处方药中最常见成分之一，因其可有效缓解疼痛和退热、对胃肠道的刺激性小而被广泛使用。在我国，含有对乙酰氨基酚的单方及复方（包括中、西药复方）制剂，获得国家批准文号的有1463种，约80%的抗感冒药都含有对乙酰氨基酚。按照说明书或处方规定服用，成人每日剂量不超过2 g，每次服用间隔时间大于4 h，用于解热、镇痛连续服用分别不超过3 d 和5 d，一般是安全的。但超剂量或长期服用、同时服用2种或2种以上含对乙酰氨基酚的药物，可导致药物性肝损害，甚至肝功能衰竭。本文报道1例超剂量并且同时服用2种含对乙酰氨基酚的药物致肝损害的病例，以引起临床医师的重视，尽量避免药物性肝损害的发生。

1 病例资料

患者，男，56岁，于2012年9月16日出现发热、乏力、鼻塞、流涕，自购氨酚伪麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）（商品名：日夜百服咛，生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批号：1108563）服用，1次1 片，1天3次。服药第2天体温恢复正常，但仍头痛、周身疲乏无力、流涕、咽痛。为使感冒尽快好转，自行加服感冒灵颗粒（生产厂家：华润三九医药股份有限公司，批号：11100030），1次1 袋，1天3次，并将氨酚伪麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）剂量改为1次2 片，1天3次。于2012年9月18日上午来院就诊。体检：体温37.2℃，血压 120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脉搏 76 次/min，巩膜轻度黄染，咽部充血，双肺无啰音，肝脾肋下未及。立即停药。实验室检查显示，血常规：白细胞计数（WBC）12.6×109/L、中性粒细胞（N）0.82、淋巴细胞（L）0.35；肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）236 U/L、门冬氨酸氨基转移酶（AST）396 U/L、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）325 U/L、总胆红素 210.2 μmol/L、直接胆红素 92.6 μmol/L、间接胆红素 117.6 μmol/L、乳酸脱氢酶182 U/L。有乙型肝炎病史4年。诊断为上呼吸道感染、对乙酰氨基酚所致肝功能损害。给予抗感染、护肝及支持治疗，入院后第 7 天复查肝功能：ALT 35 U/L、AST 28 U/L、γ-GT 46 U/L、总胆红素 29.1 μmol/L、直接胆红素 12.6 μmol/L、间接胆红素16.5 μmol/L，患者肝功能逐渐恢复，出院。

2 讨论

对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，通过抑制中枢神经系统前列腺素合成，影响下丘脑体温调节中枢，发挥解热镇痛作用，口服易吸收；90%～95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸酶、硫酸及半胱氨酸结合，转变为无活性的代谢产物[1]，经肾脏排泄；约3%以原形经肾脏排泄；小部分进入肝微粒体细胞色素P450 酶系统，进一步代谢为对肝脏有毒性的中间产物N-乙酰-对苯醌亚胺（NOPQI），与肝脏内谷胱甘肽（GSH）结合，失去活性。

对乙酰氨基酚治疗剂量使用，不良反应少，偶见过敏性皮炎、恶心、呕吐、腹痛、厌食等，偶致变性血红蛋白症而出现发绀、粒细胞减少、血小板减少。当摄入过量的对乙酰氨基酚时，经葡萄糖醛酸酶分解和硫酸盐化的通路饱和，使得未代谢的对乙酰氨基酚进入细胞色素P450 酶系统，使形成的NOPQI 增加，肝内GSH 耗竭，NOPQI 与肝细胞内大分子共价结合，导致肝细胞溶解，引起急性肝功能损害。

随着药物的广泛应用及联合用药的增多，药源性肝损害的发生率逐年增高，约25%爆发性肝衰竭患者和近50%肝功能异常患者与用药有关，其中，对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭并需肝移植的首要药物[2]。目前，在美国、英国和澳大利亚，对乙酰氨基酚是导致急性肝功能衰竭的主要原因，在美国该比例达50%以上。对乙酰氨基酚过量导致的死亡与年龄较大、男性、饮酒及应用毒品等因素有关[3]。

氨酚伪麻美芬片（日片）/氨麻美敏片Ⅱ（夜片）为复方制剂，日片每片含对乙酰氨基酚500 mg、氢溴酸右美沙芬15 mg、盐酸伪麻黄碱30 mg，夜片所含成分除日片外，尚含马来酸氯苯那敏2 mg。正常情况下服用剂量为1次1 片，1天3次，用于治疗普通感冒和流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、喷嚏、流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛等症状。感冒灵颗粒每袋重10 g，成分为三叉苦、金盏银盘、野菊花、岗梅等四味中药及咖啡因、马来酸氯苯那敏，尚含有乙酰氨基酚200 mg，正常用量为1次 10 g（1 袋），1天3次，用于感冒引起的头痛、发热、鼻塞、流涕、咽痛。丁兰等[4]指出，对乙酰氨基酚造成肝坏死的剂量阈值为250 mg/kg，治疗剂量为10～15 mg/kg，一次性服15 g 以上者，约80%可发生严重肝损害甚至死亡。但是，对乙酰氨基酚的中毒量并非固定不变，在一定程度上取决于患者有无饮酒史、营养状况、合并用药情况及有无并发症等诸多因素[5]。可因药物的固有毒性引起，也可因用药者的特异性体质导致[6]。口服对乙酰氨基酚1天量不宜超过2 g。本例患者1天内摄入对乙酰氨基酚总量为3.6 g，尚患有乙型肝炎，加之年龄较大、体型偏瘦，肝脏解毒和肾脏排泄功能减退，药物在体内代谢慢，以致在体内大量蓄积造成肝损害。文献报道，合并有慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、胆道梗阻及自身免疫性肝病的患者，服用对乙酰氨基酚后，常导致急性药物性肝病及肝衰竭的发生[7]。

不良的用药方式，如缩短用药间隔时间、随意增加用药量、同时使用多种含对乙酰氨基酚成分药品及用药期间饮酒，均能增加对乙酰氨基酚肝毒性的风险[8]。药师应做好用药的全程监护，对患者进行安全用药教育，不能同时服用两种或两种以上成分相似的抗感冒药，肝、肾功能不全者应谨慎用药，并嘱患者用药期间不得饮酒或饮用含有酒精的饮料。一旦出现乏力、厌油、巩膜皮肤黄染、肝区不适或肝功能异常，应考虑为对乙酰氨基酚引起药物性肝损害的可能，立即停药，给予静脉输液、复合维生素B、维生素C，促使药物排泄，同时可考虑使用还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸，还可给予多烯磷脂酰胆碱、甘草酸二铵，对发生肝功能衰竭的患者，可考虑使用糖皮质激素，甚至血液透析等支持疗法。

[1]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆：重庆出版社，2009：1336.

[2]Larrey D，Pageaux GP.Durg-induced acute liver failure [J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2005，17（2）：141-143.

[3]赖荣陶，谢青.对乙酰氨基酚所致肝损伤的临床诊治新进展[J].肝脏，2011，16（2）：159-161.

[4]丁兰，彭金香.药物性肝损害病例分析[J].天津药学，2009，21（6）：23-24.

[5]肝博士编辑部.药物性肝损害病死率占居全球第五[J].肝博士，2006，（5）：68.

[6]刘萱，贾继东.药物性肝损害的发生机制及诊断进展[J].临床肝胆病杂志，2006，22（2）：150-151.

[7]孙树刚，黄介飞，任一鸣.非甾体类抗炎药致药物性肝病70例分析[J].交通医学，2011，25（6）：596-597.

[8]吴冠男.重视含对乙酰氨基酚药品使用的合理性[J].中国医药导报，2008，5（7）：108.