CIP及其影响因素与验证

钱小进

（上海新亚药业有限公司新先锋制药厂，上海201203）

0 引言

在国内GMP权威专著《药品生产验证指南（2003）》的“术语、缩略语”章节中，把CIP定义为“在位清洁Cleaning in Place的译意，通常指不用拆除或移动装置即可用高温、高浓度的洗净液对装置加以强力作用，对设备与物料的接触面洗净的方法”。

GMP（2010版）第74条规定：设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作、维修和保养，并能防止差错和减少污染。

在线清洗是保证药品安全生产、不发生错药及混药的一个重要环节，符合2010版GMP的要求。

1 清洁（清洗）概念与CIP优势

1.1 清洁（清洗）的概念

清洁（清洗）是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定疗效、质量和安全性的状态。通过有效清洗，可将上批生产残留在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的状态。然而，设备的清洁程度取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法。

1.2 CIP优势

传统的人工清洗方法，往往因为质量管理不严、员工质量意识淡薄、风险控制知识培训及清洗系统设计有缺陷、对现场操作人员的依赖性太强、自动化程度不高等因素，导致清洁不彻底，药品生产过程出现轻微交叉污染、微生物超标等严重现象，造成出厂时检测合格，但到用户手中就变为不合格产品的情况出现。

CIP优势：（1）减少清洁时间，减少操作人员，清洗过程的重现性好，解决离线清洗的不可控因素；（2）对清洗液浓度、液位、温度、流量、pH值、电导率可进行自动控制与检测；（3）对生产系统进液、清洗、排放、调节、清洗时间、顺序与检测进行自动控制，其操作简单，上位计算机实时运行与监控，清洗效果好，符合现代制药GMP对生产环境的要求；（4）所有操作均可记录，便于GMP认证。

2 清洗原理

2.1 机械能

清洁是通过喷嘴把施加有压力的清洗液喷射出来冲击清洗物表面，把高压低流速的水转换成低压高流速的射流，射流在垢层或沉积物表面产生强大的压强使其粉碎脱落，使被清洗物体的表面得以清洁。

通常按喷嘴压力大小可以进行以下分类：0.5 MPa以下为低压喷淋、0.5～1.0 MPa为中压喷洗、1.0 MPa以上为高压冲洗。制药设备与管路的CIP在位清洗常选取0.5MPa以下的低压喷淋方法。

喷射液冲击力F、喷射水压P、喷射水流量Q和喷射初速度V之间存在以下关系：

由公式1、公式2可以看出，清洗效果与喷射水压力及流量有很大的关系。喷射清洗效果还受喷嘴形式、安装位置、喷射距离与角度等条件影响。

2.2 热能

热能对清洗的作用主要表现在以下几个方面：

（1）对其他作用力有促进作用。一般化学溶解剥离反应，温度每升高10℃，反应速率就提高1倍，提高温度是加快化学反应最方便有效的办法。提高温度也有利于水及其他溶剂发挥溶解作用。

（2）污垢的物理状态发生变化。温度的变化常会引起污垢的物理状态发生变化，使污垢变得容易去除。

（3）使清洗对象的物理性质发生变化。例如清洗布袋、滤芯时，在较高温度下浸泡时，纤维会因吸水而膨胀，导致纤维孔径变大，使粘附在纤维表面的污垢和深入纤维内部的污垢变得容易除去。

（4）使污垢受热分解。在某些情况下，当加热到一定的温度后，有机污垢可能因发生分解而除去，残留的水分加快蒸发速度，有利于清洁表面的干燥。

2.3 化学能

一般化学能由清洗剂引发。根据清洗作用原理的不同，清洗剂可分为表面活性剂、化学清洗剂、吸附剂、酶制剂等几类。其中，表面活性剂的洗涤去污原理是复杂的，是表面活性剂多种性能，如吸附、润湿、渗透、乳化、分散、起泡、增溶等综合作用的结果。化学清洗剂则是通过与污垢发生化学反应，使污垢从清洗物体表面解离，并溶解分散到水中。

2.4 清洗原理

一般的清洗过程首先需要将污物从被清洗表面分离，再将此污物在清洗液中分散形成一种稳定的悬浮状态，并防止污物重新沉淀在被清洗物的表面上，能将设备清洗干净是机械能、热能及化学能共同作用的结果。

3 影响CIP效果的相关因素

CIP要具备“原安装位置不作拆卸及移动”的条件，这也是区别手工清洗或灭菌与在线清洗或灭菌的重要标志。CIP与手工清洗是不同的，但清洗的目的是一样的。除CIP不需拆卸与重新装配过程外，CIP需要涵盖一般手工清洗，即CIP能演绎清洗的步骤、方法及控制参数等方面。为了能阐明清洗的真实性，有必要研究影响CIP效果的相关因素。

3.1 物料与清洗表面的吸附力

污染物或残留料液和被清洗体表面的吸附力越大，越难以清洗。

3.2 清洗体表面粗糙度

被清洗体表面越粗糙，越难以清洗。一般制药设备罐内表面的粗糙度要求Ra≤0.4μm。

3.3 清洗时间

图1 为洗净效果与清洗时间关系曲线图，从中可以看出，清洗的时间越长，效果则越好。但在工业化生产中必须保证生产的速率，通常清洗时间为2～3倍的完全覆盖时间（“核黄素覆盖测试”用来检验清洗球将容器的内表面被清洗液完全润湿时间）。整个在位清洗流程的每一步，都以清洗时间为运行时间。

3.4 清洗温度

如果存在蛋白类物质，尽可能在不改变其性质的情况下去除蛋白类物质，预冲洗需要在合适的温度下进行。后续的冲刷和洗涤应该在更高的温度下进行，一般为60～80℃，以提高洗液溶解其他污染物质的能力。

3.5 清洗液的浓度和形式

根据洗涤剂的去污能力以及其残余漂洗的难易程度选择合适的洗涤剂。碱性洗涤通常配制成1%～2%的浓度，而酸性洗涤会采用温和的、低浓度的酸溶液。

3.6 清洗压力

通常情况下，低压力（0.5 MPa以下）喷射就可以满足清洗的要求。因为，清洗主要是通过浸润、平流冲刷、清洗剂的浸泡作用实现的，而不是通过机械的冲击力。

3.7 清洗球的设置

清洗球的作用是将洗涤液和冲洗液喷散到设备各处，喷射出的洗液与下落的洗液汇集成的液膜浸湿全部表面，并产生化学清洗作用。清洗球应安装在合理位置，以防止工艺流体进到清洗球的内部堵塞喷孔。一般清洗球的有效覆盖面积为每只清洗球1～1.5m2的截面积。典型清洗球的规格是每只流量3～5 m3/h，压差ΔP为0.17MPa。

3.8 管道连接

管道连接的理想状态是全部采用焊接。管路安装要做成尽可能大的坡度（最低为1%，通常2%效果更好），这样可促使管内液体靠重力自排，同时可防止形成气泡阻止流体与被清洗表面的接触。

4 CIP的相关验证

4.1 FAT清洗覆盖测试

在设备内部各个角落均匀喷洒浓度核黄素，干燥完毕后，紫外线（波长365 nm）检测核黄素覆盖面（≥90%）。根据自动运行在位清洗（CIP）程序，在自动操作模式下进行清洗。清洗完毕后，设备排水并进行干燥，确认设备内没有积水现象。通过紫外线检测，设备内没有核黄素残留物（无荧光现象），则设备所有表面及角落均能被清洗覆盖。

如果在试验中不能完全有效地覆盖被清洗表面，可以在不影响压力降的情况下重新设置清洗球，再次验证。

4.2 SAT清洗性能确认

清洗时的取样方法有表面取样和洗液取样，两者均可采用。

表面取样的优点：（1）可以分析难以清洁的设备部件的清洁程度；（2）即使是干的或不溶性的残余物也易于留样或除去。表面取样较为常用，通过棉签擦拭需要测定已知面积的表面，再用溶剂浸出，然后进行检验，并计算出整个设备表面的残余物数量。

表面取样的缺点：设备隐蔽的部分（其恰好是难清洗部分）无法有效取样。

洗液取样方法的优点：（1）取样表面大；（2）对无法用手伸入的部位也能取样。

洗液取样方法的缺点：（1）无法取出不溶性残余物；（2）洗液马上取样与泡浸若干时间洗液取样结果是不一样的。

5 结语

本文以CIP与GMP为切入点，阐述了清洁（清洗）概念与CIP优势。从清洗原理出发，探讨了影响CIP效果的相关因素，最后简议了CIP的相关验证。可以说，新版GMP实施后，药厂的较多设备实现了CIP，如何合理地设计、验证及使用CIP是药厂及药机厂需要共同探讨解决的问题。

［1］国家食品药品监督管理局.药品生产验证指南［M］.北京：化学工业出版社，2003

［2］国家卫生部.中国药品生产质量管理规范［S］.北京：人民卫生出版社，2011

［3］孙秀光.制药设备在位清洗（CIP）实用性的探讨［J］.化学工程与装备，2012（5）

［4］冯庆，孙成杰.在位清洗技术（CIP）简介［J］.医药工程设计，2001（4）

［5］于颖，田耀华，黄娟.在线清洗（CIP）新技术及设备［J］.机电信息，2010（5）

［6］郭增田，王晓静.生物制药在位清洗CIP系统配置综述［J］.医药工程设计，2007（1）