维生素E 在妊娠过程中的作用

郎 楠 张树成 贺 斌 武 斌 王 宁 勾俊洁 王介东，*

1.北京协和医学院研究生院(100730);2.国家人口计生委科学技术研究所

1922年Evans和Bishop首次发现一种脂溶性膳食因子对大鼠的正常繁育必不可少［1］，后来这种因子被命名为维生素E。由于在生殖过程中起非常重要的作用，维生素E又称为生育酚，妊娠过程中缺乏维生素E可导致流产、早产、先兆子痫和胎儿生长受限［2］。其作为一种与生殖相关的营养因子，有研究发现它参与植入过程和胎盘形成过程，但是作用的确切时间和机制尚不清楚，仍需要进一步研究探讨。

1 维生素E的结构及作用

维生素E由8个异构体组成，分别是α-、β-、γ-、δ-生育酚和α-、β-、γ-、δ-生育三烯酸。维生素E在体内主要起抗氧化作用，防止细胞膜上不饱和脂肪酸过氧化，进而保持细胞膜的稳定性［3，4］。维生素E对维持免疫系统的正常功能是必需的，也能调节细胞的增殖和基因的表达［5～8］。其吸收、转移和分布与脂质密不可分［9，10］。迄今为止尚未发现维生素E的受体，对于维生素E如何进入细胞内行使其功能的确切路径尚不清楚。

2 在妊娠过程中维生素E转移的生化特征

胎儿在子宫中的发育有赖于胎盘从母体中获得营养，因此胎盘在胎儿的营养供应方面起重要的作用。体外实验证明维生素E穿过正常胎盘的速度很慢，只有L-葡萄糖的1/10［11］。但到目前为止，涉及维生素E穿过胎盘的机制尚不清楚，可能与脂蛋白的代谢有关。人类胎盘细胞利用母源脂蛋白，而低密度脂蛋白受体、极低密度脂蛋白受体、清道夫受体SR-BI 和脂蛋白脂肪酶都出现在胎盘细胞中，这些涉及母源脂蛋白吸收的分子也能协助与脂蛋白相结合的维生素E进入胎盘细胞，进而使维生素E在胎盘细胞中行使其功能。

α-生育酚转移蛋白(α-TTP)是维生素E的转移蛋白，最先在肝脏组织中被发现。α-TTP将维生素E转移到极低密度脂蛋白中，从而提高血浆中维生素E的含量，因此α-TTP的表达与维生素E在人体中的浓度密切相关。妊娠早期α-TTP出现于子宫内膜的上皮细胞和蜕膜化的间质细胞中，说明在妊娠早期维生素E可能参与子宫内膜的蜕膜化过程［12，13］。妊娠中期 α-TTP出现在人的胎盘中，提示α-TTP可能参与了维生素E的母胎传递，为维持胚胎中有效维生素E水平起到了重要作用［14］。α-TTP在孕晚期胎盘中出现不仅是为了维持胚胎中有效的维生素E浓度，胎儿在妊娠后期亦开始积累维生素E。与肝脏相比，胎盘对维生素E有更独特的吸收偏好，更易选择自然界存在的维生素E形式而不是合成型的维生素E。人的胎盘-胎儿单位、胎儿的肝脏和母体的器官相比，也更易选择天然形式的维生素E。在妊娠的过程中α-TTP的表达增加提示母体和胎儿都需要维生素E。

3 维生素E在妊娠中的作用

3.1 维生素E在妊娠早期的作用

目前关于维生素E在妊娠早期的作用尚不清楚。研究发现在体外受精的过程中，卵泡中的维生素E水平和胚胎碎片的数量呈负相关［15］。在植入过程中，适宜的子宫内膜厚度有利于胚胎着床。如果子宫内膜太薄，即使使用辅助生殖技术也很难受孕。研究发现联合使用维生素E和己酮可可碱8个月后，73.7%的妇女子宫内膜厚度增加，使用辅助生殖技术后40%的妇女受孕［16］。α-TTP在人和啮齿类动物的子宫内膜蜕膜化间质细胞中的定位间接说明维生素E参与子宫内膜的蜕膜化过程［12，13］。母体维生素E的状态可能是妊娠早期胎儿生长发育的决定因素［17］。这些研究均提示维生素E参与妊娠早期过程。

3.2 维生素E在妊娠中期的作用

在妊娠中期胎盘建立的过程中，胎盘的快速生长会产生大量的代谢副产物—活性氧(ROS)，当ROS过量产生超过了体内抗氧化剂的清除速度时，就会导致氧化压，损伤细胞和组织。而抗氧化剂维生素E可以清除多余的ROS，从而保证胎盘的正常生长和发育。此外，研究发现在正常妊娠中期，血浆中α-生育酚的浓度增加，但在异常妊娠过程中，血浆中α-生育酚的浓度低于相应的妊娠时期［18］。这说明维生素E在正常妊娠过程中起重要作用，较低浓度的维生素E对于妊娠过程是有害的。α-TTP在胎盘中表达则说明α-TTP调节维生素E穿过胎盘屏障，进而满足胎盘对维生素E的需求［14］，从而保证胎盘的正常发育过程。研究发现营养不良大鼠在妊娠后产下的仔鼠肾脏功能有损伤，补充维生素E可以修复胎鼠肾脏结构的异常发育［19］。可见在妊娠过程中维生素E浓度的升高是为了满足胎盘和胎儿快速生长和发育的需要。

人类α-TTP基因突变会导致严重的维生素E缺乏，通过α-TTP基因敲除小鼠可以重现维生素E缺乏这一病症。α-TTP基因敲除小鼠的血浆中维生素E浓度很低，妊娠雌鼠由于滋养层细胞减少而导致妊娠中期胎鼠死亡。进一步研究发现维生素E对于小鼠迷路区域合体滋养层细胞的变异是非常重要的，这是导致α-TTP基因敲除小鼠妊娠中期胎鼠死亡的直接原因［20］，提示维生素E可能在胎盘的形成过程中是必需的。

3.3 维生素E在妊娠晚期的作用

研究发现血浆中高浓度的α-生育酚和β-生育酚与早产的发生风险降低有关，但高浓度的γ-生育酚与其风险增加相关［21］。在妊娠晚期补充维生素E可以增加白介素(IL)-6和IL-8水平，抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)mRNA的水平，从而增加血管内皮生长因子(VEGF)mRNA的水平和胎盘血管网络的血管新生［22，23］。但是给妊娠晚期的母羊补充维生素 E后，其妊娠结局与对照组未见差异［24］。此外，当母体暴露于多环芳烃时，胎儿体内的维生素E可以保护和预防多环芳烃相关的DNA损失和潜在的致癌风险［25］，从而保护胎儿的正常生长发育。研究发现分娩的类型和妊娠前的营养状态与初乳中维生素E的浓度相关［26］。

维生素E对于妊娠过程是必需的，在妊娠过程中母体血浆中维生素E的浓度显著增加。缺乏维生素E会影响胚胎的植入和胎盘的形成，从而导致流产和早产。但对于是否需要给妊娠妇女补充维生素E则没有一致性的结果。原因可能是维生素E是一种微量元素，正常人体内一般不缺乏维生素E，若补充过多可能适得其反［27］。

4 维生素E和先兆子痫

先兆子痫是一种妊娠24周后，出现水肿、高血压、蛋白尿，并兼有头痛、眩晕、呕吐、上腹不适、视力障碍或血压收缩压 ＞160mmHg(1mmHg=0.133kPa)的疾病，在所有与妊娠相关的并发症中，其发病率和死亡率最高。一些研究结果显示在血压正常的妊娠妇女中，维生素E的浓度高于中度或重度的先兆子痫患者，提示血液中维生素E浓度可以作为预测先兆子痫的标识物［28，29］。但也有研究却得出了相反的结果［30］。尽管脂质过氧化和抗氧化能力的降低是先兆子痫的特征，但没有一致的研究结果证明先兆子痫与脂质过氧化直接相关。一些研究人员开始研究补充抗氧化剂对先兆子痫的作用。小样本研究已经显示补给维生素C和维生素E能降低先兆子痫的发病率［31］，也有临床研究证实补给维生素C和维生素E能预防先兆子痫［32］。但一些大样本的研究结果表明补充维生素C和维生素E不仅未能降低先兆子痫的发病率，反而增加了先兆子痫的发生风险［33～35］，并且增加了低体重儿的比率。因此，使用高剂量的抗氧化物似乎又不利于妊娠。这些补充维生素C和维生素E的差异结果可能与维生素E的生物利用率不同，维生素E调节的信号通路差异以及食物中补充的维生素E的形式不同有关。此外在以往的维生素E补充研究中，血液中的维生素E水平也是不确定的，这些可能都是导致研究结果差异的原因。所以目前对于在妊娠过程中是否需要补充维生素E尚存在一定争议。

5 结论

维生素E是人体内所必需的微量元素之一，在正常的生理过程中起重要作用。维生素E的发现过程决定了其在正常的生殖过程中起非常重要的作用，同时后续的研究也证明了这一点。维生素E可能参与整个生殖过程，如排卵、植入和胎盘形成过程等，缺乏维生素E可能导致不孕、流产或早产。虽然维生素E在生殖过程中作用的研究有一定进展，但尚需进一步探讨。

1 Evans HM，Bishop KS.On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction［J］.Science，1922，56(1458):650-651.

2 Gagné A，Wei SQ，Fraser WD，et al.Absorption，transport，and bioavailability of vitamin e and its role in pregnant women［J］.J Obstet Gynaecol Can，2009，31(3):210-217.

3 Niki E.Role of vitamin E as lipid-soluble peroxyl radical scavenger:In vitro and in vivo evidence［J］.Free Radic Biol Med，2013，doi:10.1016/j.freeradbiomed.

4 Wong RS，Radhakrishnan AK.Tocotrienol research:past into present［J］.Nutr Rev，2012，70(9):483-490.

5 Zingg JM，Meydani M，Azzi A.α-Tocopheryl phosphate--an activated form of vitamin E important for angiogenesis and vasculogenesis?［J］.Biofactors，2012，38(1):24-33.

6 Molano A，Meydani SN，Vitamin E.Signalosomes and gene expression in T cells［J］.Mol Aspects Med，2012，33(1):55-62.

7 Rimbach G，Moehring J，Huebbe P，et al.Gene-regulatory activity of alpha-tocopherol［J］.Molecules，2010，15(3):1746-1761.

8 Galli F，Azzi A.Present trends in vitamin E research［J］.Biofactors，2010，36(1):33-42.

9 Lodge JK.Vitamin E bioavailability in humans［J］.J Plant Physiol，2005，162(7):790-796.

10 Hosomi A，Arita M，Sato Y，et al.Affinity for alpha-tocopherol transfer protein as a determinant of the biological activities of vitamin E analogs［J］.FEBS Lett，1997，409(1):105-108.

11 Schenker S，Yang Y，Perez A，et al.Antioxidant transport by the human placenta［J］.Clin Nutr，1998，17(4):159-167.

12 Hempstock J，Cindrova-Davies T，Jauniaux E，et al.Endometrial glands as a source of nutrients，growth factors and cytokines during the first trimester of human pregnancy:a morphological and immunohistochemical study［J］.Reprod Biol Endocrinol，2004，2:58.

13 Kaempf-Rotzoll DE，Igarashi K，Aoki J，et al.Alpha-tocopherol transfer protein is specifically localized at the implantation site of pregnant mouse uterus［J］.Biol Reprod，2002，67(2):599-604.

14 Rotzoll DE，Scherling R，Etzl R，et al.Immunohistochemical localization of alpha-tocopherol transfer protein and lipoperoxidation products in human first-trimester and term placenta［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2008，140(2):183-191.

15 Browne RW，Bloom MS，Shelly WB，et al.Follicular fluid high density lipoprotein-associated micronutrient levels are associated with embryo fragmentation during IVF［J］.J Assist Reprod Genet，2009，26(11-12):557-560.

16 Acharya S，Yasmin E，Balen AH.The use of a combination of pentoxifylline and tocopherol in women with a thin endometrium undergoing assisted conception therapies--a report of 20 cases［J］.Hum Fertil(Camb)，2009，12(4):198-203.

17 Turner SW，Campbell D，Smith N，et al.Associations between fetal size，maternal{alpha}-tocopherol and childhood asthma［J］.Thorax，2010，65(5):391-397.

18 McLernon PC，Wood LG，Murphy VE，et al.Circulating antioxidant profile of pregnant women with asthma［J］.Clin Nutr，2012，31(1):99-107.

19 Vieira-Filho LD，Cabral EV，Santos FT，et al.Alpha-tocopherol prevents intrauterine undernutrition-induced oligonephronia in rats［J］.Pediatr Nephrol，2011，26(11):2019-2029.

20 Jishage K，Arita M，Igarashi K，et al.Alpha-tocopherol transfer protein is important for the normal development of placental labyrinthine trophoblasts in mice［J］.J Biol Chem，2001，19，276(3):1669-1672.

21 Kramer MS，Kahn SR，Platt RW，et al.Antioxidant vitamins，long-chain fatty acids，and spontaneous preterm birth［J］.Epidemiology，2009，20(5):707-713.

22 Kasimanickam RK，Kasimanickam VR，Haldorson GJ，et al.Effect of tocopherol supplementation during last trimester of pregnancy on mRNA abundances of interleukins and angiogenesis in ovine placenta and uterus［J］.Reprod Biol Endocrinol，2012，10:4.

23 Kasimanickam RK，Kasimanickam VR.Effect of tocopherol supplementation on serum 8-epi-prostaglandin F2 alpha and adiponectin concentrations，and mRNA expression of PPARγ and related genes in ovine placenta and uterus［J］.Theriogenology，2011，76(3):482-491.

24 Rooke JA，Matheson S，Ison S，et al.The effect of late pregnancy supplementation of ewes with vitamin E on lamb vigour［J］.Animal，2009，3(11):1555-1561.

25 Kelvin EA，Edwards S，Jedrychowski W，et al.Modulation of the effect of prenatal PAH exposure on PAH-DNA adducts in cord blood by plasma antioxidants［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2009，18(8):2262-2268.

26 de Lira LQ，Ribeiro PP，Grilo EC，et al.Alpha-tocopherol level in serum and colostrum of breastfeeding women and association with maternal variables［J］.Rev Bras Ginecol Obstet，2012，34(8):362-368.

27 Ambrogini P，Ciuffoli S，Lattanzi D，et al.Maternal dietary loads of α-tocopherol differentially influence fear conditioning and spatial learning in adult offspring［J］.Physiol Behav，2011，104(5):809-815.

28 Gohil JT，Patel PK，Gupta P.Evaluation of oxidative stress and antioxidant defence in subjects of preeclampsia［J］.J Obstet Gynaecol India，2011，61(6):638-640.

29 Kolusari A，Kurdoglu M，Yildizhan R，et al.Catalase activity，serum trace element and heavy metal concentrations，and vitamin A，D and E levels in pre-eclampsia［J］.J Int Med Res，2008，36(6):1335-1341.

30 Bowen RS，Moodley J，Dutton MF，et al.Oxidative stress in preeclampsia［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2001，80(8):719-725.

31 Kontic-Vucinic O，Terzic M，Radunovic N.The role of antioxidant vitamins in hypertensive disorders of pregnancy［J］.J Perinat Med，2008，36(4):282-290.

32 Fiore G，Capasso A.Effects of vitamin E and C on placental oxidative stress:an in vitro evidence for the potential therapeutic or prophylactic treatment of preeclampsia［J］.Med Chem，2008，4(6):526-530.

32 McCance DR，Holmes VA，Maresh MJ，et al.Vitamins C and E for prevention of pre-eclampsia in women with type 1 diabetes(DAPIT):a randomised placebo-controlled trial［J］.Lancet，2010，376(9737):259-266.

34 Conde-Agudelo A，Romero R，Kusanovic JP，et al.Supplementation with vitamins C and E during pregnancy for the prevention of preeclampsia and other adverse maternal and perinatal outcomes:a systematic review and metaanalysis［J］.Am J Obstet Gynecol，2011，204(6):503.

35 Rossi AC，Mullin PM.Prevention of pre-eclampsia with low-dose aspirin or vitamins C and E in women at high or low risk:a systematic review with meta-analysis［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，158(1):9-16.