胰岛素生长因子-1在缺血性脑血管病中的研究进展

王钟情 李爱丽 (吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

我国现已进入人口老龄化社会，脑血管疾病的发病率、致残率日益受到关注。脑血管病包括缺血性脑血管病和出血性脑血管病，前者约占脑血管病的75%，也是引起神经损伤的常见疾病。近年来研究发现，胰岛素生长因子-1(IGF-1)作为一种脑源性神经营养因子，参与了缺血、缺氧后脑损伤的修复过程，在神经细胞的增殖、分化、神经组织的再生等方面发挥重要作用，并能缩小脑梗死的体积。本文就其最新的研究进展进行综述。

1 IGF-1的基本特征

1.1 IGF-1的发现、结构 1957年Salmon等〔1〕在研究生长激素(GH)的过程中，首先发现GH本身不能直接刺激软骨生长，而是通过刺激机体产生某种中间物质进入血液中，由此来刺激软骨的生长。当时把这种生长因子称为“硫酸化因子”(Sulfation factors)。1963年Froesh等发现血清中只有小部分对肌肉和脂肪细胞的胰岛素样作用被胰岛素的抗血清抑制，不被抑制的胰岛素样活性因子可溶于酸化的乙醇中，并将其命名为不被抑制的胰岛素样活性因子(NSILAs)，包括NSILAⅠ和NSILAⅡ2个家族成员。1972年Pieron和Temin从牛血清中纯化出一种因子，命名为“增殖刺激活性因子”，此因子可以刺激细胞的分裂。上述三个实验取得成功后，人们发现了上面三种物质所具有的不可抑制的胰岛素样活性及生长刺激作用。随着分子生物学技术的发展，直到1978年人们纯化了两种形式的NSILA(Ⅰ、Ⅱ)，并发现其结构与胰岛素的同源性约50%，故将其命名为IGF-1和IGF-2。

IGF-1是一种7 500 kD的肽类激素，由70个氨基酸组成，中间通过3个二硫键连接;含有4个结构域，分别为B(1～29 aa)、C(30 ～41 aa)、A(42 ～62 aa)、D(63 ～70 aa)结构域。人类IGF-1包括6个外显子、5个内含子，定位在12号染色体长臂。其结构与胰岛素相似，同源性约为50%。IGF-1在脑中分布广泛，是出生后大脑发育所必需的生长调节因子。

1.2 IGF-1的生物学特性 人体许多组织，如肾脏、脑、肺等都可以合成并分泌IGF-1，但在正常机体内主要由肝脏合成，因此，IGF-1主要存在于血液中。IGF-1的生理功能主要有:(1)促进生长发育。IGF-1主要调节机体出生后的生长发育。(2)促进细胞的增殖和分化。IGF-1通过自分泌和旁分泌机制对成骨细胞等的增殖、分化起调节作用。(3)促进物质代谢、葡萄糖的摄取及蛋白质与脂肪的合成，IGF-1对脂肪细胞的增殖、分化的影响比 IGF-2 强〔2〕。

在血液及组织液中IGF-1不是游离存在的，而是通过与其受体结合发挥生物学作用。人血液中IGF-1的含量主要通过GH-IGF-1轴调节，GH调节血液中IGF-1的含量，IGF-1通过负反馈调节GH水平。IGF-1和胰岛素与IGF-1受体和胰岛素受体产生交叉反应〔3〕，其原因为IGF-1受体和胰岛素受体都是酪氨酸激酶活性的四聚体，具有显著同源性。IGF结合蛋白(IGFBPs)是一类特异性蛋白，与IGF-1具有高度亲和力，它能延长IGF-1的半衰期，是影响血液IGF-1含量的最直接因素。在组织中IGFBPs通过阻止IGF-1与其受体的结合来抑制IGF-1的作用。在血液循环中约99% 的IGF-1与其结合蛋白结合，IGFBPs磷酸化程度影响着它与IGF-1的亲和力。此外，年龄、营养状况、体重指数等都可影响血液中IGF-1的活性。一般认为IGF-1的生物活性受IGF-1R和 IGFBPs的调节。迄今发现IGFBPs有6位成员，即IGFBP1～6，其中IGFBP3对IGF-1活性影响最大。

IGF-1主要通过两条受体后信号转导通路即丝裂原激活的蛋白激酶 (RaS/MAPK)通路和磷脂酰肌醇-3激酶 (PI3K/Akt)通路，发挥促进蛋白质、核酸合成及碳水化合物代谢、介导细胞生长、发育及分化的作用〔4〕。IGF-1通过MAPK通路调节生长效应;PI3K通路是调节代谢效应，通过内皮一氧化氮合酶 (eNOS)将内皮NO生产与骨骼肌葡萄糖的摄取联系起来。其作用机制可能归因于其胰岛素类似效用作用于PI3K通路。

2 IGF-1在缺血性脑血管病中的表达

2.1 IGF-1在缺血性脑血管病中脑组织内的表达 IGF-1在正常脑组织中主要是由神经元和神经胶质细胞分泌，当脑组织受损时，中枢神经系统中的巨噬细胞也可分泌内源性的IGF-1。IGF-1在垂体含量最高，其次是嗅球、上位脑干、小脑、纹状体、海马、低位脑干和脑皮质。在生理状态下，中枢神经系统有广泛的IGF-1免疫反应性和IGF-1 mRNA的表达，并发现IGF-1受体在蛋白、mRNA和DNA等不同水平广泛存在于中枢神经系统，IGF-1在正常成熟的脑组织中呈广泛的低水平表达。在脑组织发生缺血性损伤时，IGF-1在脑中的表达和分布均发生明显改变〔5〕。吴红瑛等〔6〕通过实验研究发现脑缺血发生后，脑中IGF-1分泌增加，脑缺血再灌注3 d时IGF-1的含量达高峰，证实IGF-1主要作用于缺血缺氧性脑损伤灶的第二阶段(迟发性细胞死亡阶段)，对受损的神经细胞起保护和修复作用。7 d时IGF-1在梗死灶中心区和半暗带区表达有所下降，这表明缺血再灌注可促进内源性IGF-1表达增加，但其维持时间并不长，这对于长时间缺血状态下神经组织的自我保护和修复是不利的。Kooijam等〔7〕研究显示在脑缺血急性期后，受损脑组织IGF-1 mRNA表达逐渐增加，到第5天达高峰，然后逐渐降低。Gustafson等〔8〕在研究脑缺血动物模型时，检测IGF-1和IGF-1R mRNA的含量，发现缺血侧脑组织IGF-1R mRNA在缺血3 d后明显增加，然后迅速回落至缺血前水平，缺血后14 d再度明显增加。这些研究结果证实脑缺血损伤后 IGF-1分泌增加。IGF-1的表达还与损伤程度有关，损伤较轻时IGF-1仅表达于大脑皮质组织，损伤较重时弥漫分布于整个受损半球。

2.2 IGF-1在缺血性脑血管病外周血中的表达 在正常生理状态下，GH通过调节肝脏GH受体促进肝脏IGF-1基因的表达，从而促进IGF-1的合成和释放。血清中的IGF-1浓度和血清中的GH在24 h内大致平行。急性缺血性脑卒中患者脑组织坏死、血管壁损伤、血脑屏障通透性增加，使体内的IGF-1发生了再分布，外周血中的IGF-1透过受损的血脑屏障进入脑内，对受累神经细胞起到保护作用〔9〕。大量研究表明，脑损伤可引起内分泌系统的显著异常，脑卒中后机体对GH的需要量增多，组织内的分布改变、代谢清除率的增加以及神经营养因子分布的改变，均可影响血清IGF-1水平。Schwab等〔10〕研究发现在急性缺血性脑卒中患者中，外周血IGF-1水平明显降低，可能与脑缺血缺氧后脑组织对IGF-1的需求增加、IGF-1组织分布由外周移向脑部、代谢清除增加及促GH轴的中枢抑制等多种因素有关。张鸿〔11〕等通过研究57例急性脑梗死患者血清IGF-1水平含量变化发现脑梗死患者血清IGF-1水平显著下降，同时还发现血清IGF-1的下降程度与脑梗死的病灶大小及病情轻重程度均有明显的相关性。Schwab等〔10〕研究发现急性缺血性脑卒中患者外周血IGF-1水平下降程度与脑损伤的程度呈正相关，梗死的范围越大，病情越重，IGF-1的下降越明显。Endres等〔12〕通过研究小鼠大脑中动脉闭塞及再灌注后血清中IGF-1的含量水平，发现血清中IGF-1水平与脑卒中治愈率呈负相关。分析其原因可能是脑梗死发生后，血清中IGF-1向脑内转移，血清IGF-1含量下降，IGF-1下降越明显，可能提示IGF-1转移至脑内越多，这样对受损脑组织的保护作用越强，因此脑梗死治愈率越高。也有研究表明，梗死灶的大小可能与IGF-1和IGFBP3水平有关，原因可能是脑梗死发生后，IGF-1和IGFBP3结合透过受损的血脑屏障，进入脑组织，导致血清IGF-1和IGFBP3水平显著减低。IGF-1和IGFBP3在脑缺血区抑制神经元细胞凋亡，减少梗死面积或阻止梗死面积进一步扩大。上述实验提示脑梗死急性期IGF-1对神经组织具有保护作用，故监测急性脑梗死患者的血清IGF-1水平可对脑梗死病情轻重及预后做出评估，如能寻找出IGF-1适宜的给药途径或者在某种干预下使脑组织IGF-1含量增加，将为脑缺血性疾病的有效治疗带来可期待的前景。

3 IGF-1在缺血性脑血管病中的保护作用

IGF-1是一种脑源性神经营养因子，在神经的生长发育中起着重要作用，包括维持神经元生长、抑制凋亡、促进分化、维持神经元兴奋性等作用，并参与脑血管的生成〔13〕。脑组织受损伤时，IGF-1被激活，其在脑组织中的表达和分布发生显著变化。IGF-1通过多种途径发挥神经保护作用，包括诱导神经营养因子释放，抑制性神经递质，增加脑血流量，降低大脑温度等，还可通过抑制中枢神经元凋亡而起中枢保护作用。血清高水平的IGF-1可以减少细胞凋亡率和坏死率，保护脑组织免受缺血造成的损害。刘薇等〔14〕等通过研究大鼠脑缺血后缺血中心区及半暗带区IGF-1系统的变化，发现IGF-1系统在脑组织损伤后48 h达高峰，这种变化可能与脑缺血后IGF-1参与神经保护有关。孙海燕等〔15〕采用免疫组化(ABC法)检测小脑各层缺血再灌注不同时间IGF-1的表达，结果表明 IGF-1对中枢神经系统具有较早的神经营养保护作用。Kooijman等〔7〕研究发现外源性IGF-1可以刺激神经细胞再生，进一步证实了IGF-1的神经保护作用。

IGF-1神经保护作用的机制目前尚不清楚，可能与以下因素有关:(1)IGF-1神经保护作用是通过其受体作用实现的。Guan等〔16〕在低氧缺血损伤后观察到神经细胞坏死和凋亡，神经细胞表面IGF-1与IGF-1R结合明显处细胞膜完整。IGF-1与IGF-1受体结合发挥生物效应，当脑内发生缺血时，IGF-1与IGF-1R结合显著增加，激活PI3激酶和MAP激酶，起到信使的作用，将有丝分裂和代谢信号传递到细胞内，促进神经元和神经轴突生长。(2)抑制细胞凋亡。缺血缺氧致脑损伤时，神经元的死亡主要是迟发性细胞死亡，而IGF-1可以预防NO和N-甲基-D-天氡氨酸(NMDA)受体介导的脑毒性作用，减少大脑皮层细胞的凋亡数量。(3)调节离子通道活性。近年来的研究表明IGF-1能通过调节通道活性发挥神经保护作用。张凤军等〔17〕通过研究 IGF-1对背根神经节(DRG)神经元谷氨酸(Glu)损伤的保护作用发现，IGF-1可通过减低钙离子内流，抑制细胞凋亡，从而对Glu损伤的DRG神经元产生保护作用。(4)选择性减少脑缺血损伤神经元死亡。如IGF-1可以保护基底核的胆碱能和一些γ-氨基丁酸能神经元。(5)许春花等〔18〕研究表明IGF-1有助于提高脑内超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低NO含量，从而减少脂质过氧化物的产生加强抗氧化能力，有利于减轻缺氧缺血后的神经元损伤。脑缺血后细胞内钙增加、NO的产生在程序性死亡的形成中具有重要作用，机制可能与抑制钙离子内流有关。

IGF-1还有促进神经、血管再生的作用。Zhu等〔19〕通过实验研究表明应用IGF-1治疗脑梗死能有效地促进神经和血管再生。

4 展望

IGF-1在缺血性脑血管病的动物实验方面研究较多，但在缺血性脑血管病的临床研究方面较少。IGF-1作为一种神经保护因子，为预测缺血性脑血病的发生、发展、预后提供了一定的参考价值。IGF-1有可能成为治疗缺血性脑血管病的新手段，其应用于临床的作用机制及不良反应等还有待进一步研究。

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