阿尔茨海默病治疗的研究进展

温蒲圆 周 军 (中南大学湘雅三医院神经内科，湖南 长沙 4003)

阿尔茨海默病(AD)是一种多病因神经变性疾病，临床主要表现为近期记忆功能障碍，随后为持续性学习能力减退，判断推理丧失、失语、运动障碍等，病理特征为广泛的大脑皮质萎缩(尤以额叶、颞叶更明显)，镜检可见皮质神经元丢失，伴有胶质细胞增生与皮质下继发脱髓鞘;在大脑皮层和海马区域出现β-淀粉样蛋白(Aβ)以及脑内局部炎症构成的老年斑(SPs)，神经元内形成病理性的纤维缠结(NFTs)，突触异常、星形细胞增生样反应，神经元内也呈现颗粒空泡变性等。AD病因十分复杂，其发病机制尚不清楚。大多数学者认为Aβ沉积激活小胶质细胞引起的炎性反应是AD的核心病理机制〔1〕。目前尚无根治或完全逆转病程的药物，但人们对AD的研究从未停止过，研究者们尝试了多种药物和多种治疗策略来改善AD患者的症状，本文就近年来AD的治疗研究进展予以综述。

1 改善胆碱能神经传递药物

神经化学研究表明，AD患者脑内有明显的中枢胆碱能神经递质不足，导致患者记忆力减退，定向力丧失，行为和个性改变等。因此，增强胆碱能作用是治疗AD的重要途径。加强胆碱能神经效应有三种途径:给乙酰胆碱酯前体药物、胆碱酯酶抑制剂(ChEI)及胆碱能受体激动剂。目前重点研究的是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。AChEI可通过减少ACh的降解来提高突触间隙中ACh的浓度，从而提高中枢胆碱活性，它是目前最常用并被认为是治疗AD最有希望的药物之一。现今临床应用较广的是第二代AChEI，即盐酸多奈哌齐(安里申，aricept)〔2〕、重酒石酸卡巴拉汀(艾斯能)〔3〕、加兰他敏、石杉碱甲。①多奈哌齐，能减缓海马萎缩的进程，保护神经细胞。研究表明多奈哌齐可改善 AD症状，近期的一项随机、双盲、对照(RCT)研究显示轻-中度AD患者服用多奈哌齐较安慰剂或未治疗者能减慢病情进展〔4〕。②加兰他敏，是石蒜科植物中的生物碱，不仅能抑制ACh而增加Ach水平，还可调节脑外部烟酸受体而增加Ach的释放。研究表明，加兰他敏可安全用于老年重度AD患者的治疗，使患者的认知功能得到改善，但日常生活参数改变不明显〔5〕。③卡巴拉汀，是毒扁豆碱的氨基甲酸衍生物，能选择性增强脑皮质和海马等部位的Ach活性，减慢β淀粉样前体蛋白(APP)的形成，从而改善AD患者的认知功能。有研究表明，AD患者口服卡巴拉汀后，进展性病情恶化量表评分有显著改善。④石杉碱甲是刘嘉森等从民间草药千层塔(蛇足石杉)中分离得到的一种新型石松类生物碱有效单体，是一种可逆性AChEI，具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。任晓蕾等〔6〕对国内5项RCT研究进行荟萃分析表明，石杉碱甲可显著提高轻-中度 AD患者的《简易精神状态检查表，MMSE》评分，显著降低《日常生活量表》评分。

2 抗Aβ治疗

APP可被分泌蛋白酶切割，产生可溶性APP片段羧基末端片段(β-CTF)，后者再经 γ-分泌酶切割产生 Aβ40 或 Aβ42，余下的细胞内主链AICD在胞质内代谢。AD患者脑中APP主要经分泌酶途径降解，从而使Aβ生成增多。Aβ是老年斑的主要成分，具有极强的神经毒性作用，能导致神经元膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，引起神经元细胞膜破坏，通透性增加，大量Ca离子涌入细胞内，依次激活钙依赖性激酶、蛋白酶、脂肪酶，从而导致细胞损伤乃至死亡〔7〕。因此，Aβ积聚是AD发病的起始因素。针对Aβ的产生，其常用药物有分泌酶抑制剂、调节胆固醇药物等。应用分泌酶抑制剂治疗AD尚在研究阶段，还面临诸多问题，有文献报道只要部分抑制其中任一种分泌酶，使Aβ水平下降30% ～50%即可获得明显疗效。

近年来人们认识到胆固醇是AD发病一个确定的危险因素。Arvik报道，临床研究显示胆固醇和AD关系密切，胆固醇水平的调节影响着A的合成，降低血胆固醇的他汀类药物对AD有防治性作用。Sparks等〔8〕在一项入选67例轻-中度AD患者的单中心、双盲、随机对照研究中使用阿托伐他汀治疗后，结果表明治疗组的认知功能优于对照组。但在另一项研究中报道，他汀类不仅降低寡聚肽Aβ水平而且降低纤维型Aβ的水平，但他汀类的保护性效应与高脂水平无关，可能与他汀类的抗炎效应或改变脑和血浆中Aβ的循环有关，而不是直接与胆固醇相互作用〔9〕。

3 脑循环改善剂和脑代谢激动剂

研究表明，AD患者存在糖、蛋白质、脂质等代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此，脑循环改善药与具有脑血管扩张作用的脑代谢激活药成为AD治疗的一大类可供选用的药物。脑细胞代谢激活药(益智剂)为一类γ-氨基丁酸衍生物，有吡拉西坦(脑复康)、奥拉西坦、氨基酸/低分子肽(脑活素)等。70例AD经服用奥拉西坦或吡拉西坦后其MMSE分数明显升高，说明病人在总体上有明显的改善〔10〕。最新研制的萘非西坦被认为更有效，更安全。脑血液循环促进药包括双氢麦角碱、尼麦角林等。

4 抗氧化治疗

老年人的防御体系功能减弱，脑内自由基的清除能力降低。当AD患者脑内氧化程度增高，自由基产生增多，膜脂质的过氧化作用以及蛋白质、DNA的氧化作用使细胞膜、细胞内微环境、能量代谢和遗传等方面均发生了破坏性的变化，导致神经细胞死亡而引起AD。多项流行病学研究表明:维生素E和维生素C有延缓AD发病的作用〔11〕。维生素C具有清除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。绿茶及绿茶多酚是公认的抗氧化剂，可减轻脂质过氧化反应，抑制氧化性DNA损伤，进而调节细胞凋亡过程，并可能抑制AchE活性，干预APP的产生，减轻A的沉积，从而干预AD的病理过程，发挥神经保护作用〔12〕。褪黑素是一种内源性自由基清除剂，能降低细胞内Ca2+超载，从而发挥抗自由基作用。其他自由基清除药TA9902、甲磺酸去铁胺、艾地苯醌等也有较强的抗氧化作用。

5 抗炎与免疫疗法

近年来，补体系统在AD的作用机制、预防与治疗的重要性越来越受到人们的重视。补体系统介导的损害是Aβ细胞毒性作用机制中的重要环节之一。Aβ能与神经胶质细胞的受体结合，激活脑组织中的小胶质细胞和星形胶质细胞〔13〕，激活的星形胶质细胞释放大量炎性细胞因子和神经毒性物质，激活补体系统，上调补体成分的表达，从而促使Aβ沉积以及SPs和NFTs的形成，导致神经元的损伤和死亡。研究发现，补体片段C5a被认为是致炎作用最强的补体成分〔14〕，而中枢神经系统损伤后，补体可通过受损的血脑屏障进入脑组织，在大脑内由侵入或固有免疫细胞合成而大量增高激活〔15，16〕。因此C5a参与介导AD的炎症反应。C5a与C5a受体(C5aR)或C5L2受体相结合而发挥生物学作用，其中又以C5aR发挥生物学作用最为重要〔17〕。

鉴于C5a-C5aR在炎性病理反应中的关键作用，试图探讨阻断C5a来治疗补体过度活化诱发AD的新思路，设计开发特异性的拮抗药物，阻断C5a信号向下游传导，减轻炎症反应，成为当前研究者关注的热点。目前C5a的阻断剂包括抗C5aR抗体、C5a反义肽、细菌来源的抑制性蛋白和C5a受体拮抗剂等，其中使用最广的是C5a受体拮抗剂。C5a受体拮抗剂根据其结构大致分为肽类和非肽类〔18〕。PMX-53〔19〕是应用最广泛的环肽类C5a受体拮抗剂。已报道的非肽类C5a受体拮抗剂包括W-54011、5，6，7，8-四氢喹啉类衍生物等。随着补体与 AD在预防和治疗的不断深入研究，C5a及其受体的拮抗剂有望为炎性疾病、血管及神经系统疾病的治疗带来新的希望。

神经病理学研究表明，AD患者与年龄匹配的健康人群相比，脑内的急性期反应物、细胞因子和补体蛋白等物质水平明显增高。AD患者的大脑局部炎症反应明显〔20〕，该观察结果引发了采用类固醇或非类固醇抗炎药(NSAIDs)进行的一系列临床试验。许多研究支持抗炎药物可延迟AD的发生和发展，一项回顾性流行病学研究显示NSAIDs和固醇类抗炎药物的治疗可使AD的危险性减低50%〔21〕。流行病学的研究提示，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药物的老年人患AD和认知障碍的危险性明显降低。小剂量阿司匹林可以减缓AD恶化，这是因为阿司匹林具有增加脑血流量、改善脑功能障碍的作用。临床NSAIDs常用药物有布洛芬，双氢麦角胺，吲哚美辛〔22〕。有研究发现，NSAIDs有降低Aβ42的作用，可能与改变γ-分泌酶活性有关〔23〕，体外实验也证明NSAIDs还可抑制Aβ聚集。但最近的研究却发现NSAIDs并不能降低AD患者Aβ的产生，反而增加AD出血的风险〔24〕。NSAIDs对AD的治疗还需要进一步研究。

特异性抗体结合Aβ通过促进小胶质细胞的吞噬作用而发挥Aβ的清除作用，在AD脑组织内，可通过诱导Aβ成为抗原而使自身产生抗体(主动免疫)或直接使用特异性抗体(被动免疫)两种方法实现。Elan公司进行了 AN-1792疫苗(含Aβ1～42肽段和免疫佐剂QS-21)Ⅰ期和Ⅱa期临床试验后，对免疫成功的AD患者进行随访发现脑内老年斑明显减少，但神经心理测定未发现与对照组有明显差别。以Aβ免疫AD病人，其免疫效果目前有待进一步研究。目前有两个二代疫苗在进行Ⅱ期临床试验，分别是诺华公司的CAD1和辉瑞公司的PF-04360365。被动免疫系应用抗Aβ抗体直接注射至体内与Aβ结合、然后通过吞噬细胞加速Aβ的清除来实现。由Elan和惠氏公司研制的抗Aβ人源化抗体Bapineuzumab是第一个用于治疗AD的抗体。研究表明，该抗体可清除聚集在AD病人大脑中的Aβ斑块，目前正进行Ⅲ期临床试验〔25〕。

6 雌激素治疗

雌激素在各种生理和生物过程中起重要的调控作用。研究发现AD的发病有明显的性别差异。数据显示老年女性更易患AD，而老年女性绝经后雌激素水平急剧下降，雌激素缺乏可能是AD的危险因素。实验表明，雌激素可以介导APP的降解水平，减少脑内具神经毒性的Aβ1～42产生和沉积，对中枢神经递质也有调节作用，并调节载脂蛋白E的表达，维持细胞内的钙平衡，增加大脑的血流供应，诱导海马树突棘的形成，抑制兴奋性氨基酸的毒性，抗氧化和抗自由基的作用，以及抗凋亡作用，从而可以用于AD的治疗。近年来，人们发现雌激素替代疗法能延缓AD的发生，改善由其导致的认知和记忆功能障碍。雌激素治疗AD的确切机制还有待于进一步探讨。

7 神经干细胞治疗和基因治疗

自从在成人脑内发现神经干细胞(NSCs)后，阐明NSCs的增殖、迁移、分化机制引起了人们的重视。NSCs不仅能促进神经元的再生和脑组织的修复，而且通过基因修饰还可以用于其他神经系统疾病的基因治疗。表达外源性神经递质的神经干细胞，在一定的诱导条件下，可分化成临床所需的神经细胞，修复各种病理引起的神经元缺失和受损的神经胶质细胞。目前多数学者认为〔26〕，NSCs可能是作为对抗Aβ诱发神经元凋亡的阻断剂，通过防止线粒体膜电位水平降低，保护线粒体内环境的平衡和稳定而实现这一功能，NGF和胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)对前脑胆碱能神经元均具有营养作用〔27〕。NSCs的激活时机、激活条件以及定向分化的控制是目前科研需要解决的关键问题。在目前的研究性治疗中，发现NSCs种植入大脑后能诱导获得胆碱能神经元表型，但还不清楚移植到体内后能否获得成熟神经元的全部特征，也没有获得功能性神经元的直接证据。

目前AD的基因治疗还处于理论探索和积累实验室资料时期。分子遗传学上的新进展，载脂蛋白E4、早老素-1、早老素-2、基因突变的发现，已激起更多研究者的兴趣。认为利用克隆基因工程、选择恰当的载体，将可产生神经生长因子的重组体植入脑部，促使脑功能恢复，有望成为防治手段。

8 中药治疗

近年来中药单体及有效部位治疗AD的研究进展很快，发现了一些很有前途的活性成分，包括皂苷类、黄酮类和多糖类等。皂苷类成分在治疗AD和延缓衰老方面显示出良好的应用前景。研究表明，三七总皂苷延缓衰老的作用可能与其对抗自由基生成，降低血清胆固醇水平有关〔28〕。酸枣仁皂苷除具有抗脂质过氧化和保护神经细胞的作用外，还是钙调蛋白质的一种新型天然拮抗剂，调节细胞各种依赖Ca2+的生理过程。银杏叶提取物中的黄酮类物质、淫羊霍黄酮等能保护脑神经细胞的有效成分，阻抑氧自由基诱导的神经细胞凋亡，发挥治疗AD的作用〔29〕。而Dodge等〔30〕进行的随机双盲安慰剂对照研究表明，在无校正分析中银杏叶提取物并未显示出预防认知功能减退的优势，而在校正药物依从性水平后的分析显示。当归黄酮可抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性，改善脑部微循环和供氧。中药多糖防治老年痴呆的研究目前主要集中在免疫调节、抗氧化和延长生物寿命等方面。

随着人类寿命的延长和社会老龄化问题的日益突出，AD的治疗成为文明社会的一重大课题。由于目前对AD的病因及发病机制尚不十分明确，加上所用药物在病灶部位聚集量有限，故尚无理想的根治效果。目前ChEI是AD治疗的首选药物，ChEI是否具备多靶点治疗作用，还期待更多的研究。抗氧化药物、中草药也得到认可。非甾体抗炎药只能用作辅助治疗，免疫治疗、雌激素替代法、防止淀粉样蛋白合成和沉积及基因治疗仍需进一步深入研究。相信随着对AD发病机制的不断深入了解，今后可从更多环节、更多靶点和更多途径研究相关治疗药物，从而在AD防治方面取得突破性进展。

1 彭玲梅，黄 泳.小胶质细胞在阿尔茨海默病炎性反应中的双重作用〔J〕.医学综述，2009;15(19):2889-92.

2 Jackson S，Ham RJ，Wilkinson D.The safety and tolerability of donepezil in patients with Alzheimer's disease〔J〕.Br J Clin Pharlmacol，2004;58(1):1-8.

3 Kumar V，Anand R，Messina J，et al.An efficacy and safety analysis of Exelon in Alzheimer's disease patients with concurrent vascular risk factors〔J〕.Eur J Neurol，2000;7(2):159-69.

4 Wilkinson D，Schindler R，Schwam E，et al.Effectiveness of donepezil in reducing clinical worsening in patients with mild to moderate Alzheimer's disease〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2009;28(3):244-51.

5 Burns A，Bernabei R，Bullock R，et al.Safety and efficacy of galantamine(Reminyl)in severe Alzheimer's disease(the SERAD study):a randomized，placebo-controlled，double blind trial〔J〕.Lancet Neurol，2009;8(1):39-47.

6 任晓蕾，张海英，李玉珍.石杉碱甲治疗轻、中度阿尔茨海默病有效性和安全性的Meta分析〔J〕.中国药房，2010;21(10):909-12.

7 Ancoli-Israel S，Palmer BW，Cooke JR，et al.Cognitive effects of treating obstructive sleep apnea in Alzheimer's disease:a randomized controlled study〔J〕.Am Geriatr Soc，2008;56(11):2076-81.

8 Sparks DL，Sabbagh MN，Connor DJ，et al.Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease:preliminary results〔J〕.Arch Neurol，2005;62(5):753-7.

9 Jick H，Zornberg GL，Jick SS，et al.Statins and the risk of dementia〔J〕.Lancet，2000;356(9242):1627-31.

10 姚 革，程 洁.奥拉西坦治疗阿尔茨海默病的临床研究〔J〕.老年医学与保健，2007;13(5):307-9.

11 Jack CR，Petersen RC，Grundman M，et al.Longitudin a MR I findings from the vitamin E and donepezil treatment study for MC I.Members of the Alzheimer's disease cooperative study(ADCS)〔J〕.Neurobiol Aging，2008;29(9):1285-95.

12 徐 艳，章东建.绿茶及绿茶多酚对阿尔茨海默病的神经保护作用〔J〕.中国临床神经科学，2008;16(3):328-31.

13 廖 媛，官志忠.阿尔茨海默病发病机制中炎性反应的研究进展〔J〕.中国老年学杂志，2011;31(2):351-4.

14 Guo RF，Ward PA.Role of C5a in inflammatory responses〔J〕.Ann Rev Immunol，2005;23:821-52.

15 Klos A，Tenner AJ，Johswich KO，et al.The role of the anaphylatoxins in health and disease〔J〕.Mol Immunol，2009;46(14):2753-66.

16 李 兰，林江凯.脊髓损伤后胶质瘢痕形成中补体的作用〔J〕.创伤外科杂志，2008;10(6):562-4.

17 Lee H，Whitfeld PL，Mackay CR.Receptors for complement C5a.The importance of C5aR and the enigmatic role of C5L2〔J〕.Immunol Cell Biol，2008;86(2):153-60.

18 Allegretti M，Moriconi A，Beccari AR，et al.Targeting C5a:recent advances in drug discovery〔J〕.Curr Med Chem，2005;12(2):217-36.

19 Proctor LM，Woodruff TM，Sharma P，et al.Transdermal pharmacology of small molecule cyclic C5a antagonists〔J〕.Adv Exp Med Biol，2006;(8):329-45.

20 Oda T，Kume T，Katsuki H，et al.Donepezil potentiates nerve growth factor induced neurite outgrowth in PC12 cells〔J〕.Pharmacol Sci，2007;104(4):349-54.

21 Veld BA，Ruitenberg A，Hofman A，et al.Nonsteroedal antiflammatory drugs and the risk of Alzheimer's disease〔J〕.N Eng J Med，2001;345(21):1515-21.

22 黄汉昌，姜瑞瑞.阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物进展〔J〕.中国老年学杂志，2011;31(15):2993-7.

23 Weggen S，Eriksen JL，Das P，et al.A subset of NSAIDs lower amyloidogenic Abeta 42 independently of cyclooxyenase activity〔J〕.Nature，2001;414:212-6.

24 AD 2000 Collaborative Group，Bentham P，Gray R，et al.Aspirin in Alzheimer's disease(AD2000):a randomised open-label trial〔J〕.Lancet Neurol，2008;7(1):4129-31.

25 Fukuchi K，Accavitti-Loper MA，Kim HD，et al.Amelioration of amyloid load by anti-Aβ single-chain antibody in Alzheimer mouse model〔J〕.Biochem Biophy Res Commun，2006;344(1):79-86.

26 Oliveira AA，Jr Hodges HM.Alzheimer's disease and neural transplantation and prospective cell therapy〔J〕.Curr Alzheimer Res，2005;2(1):79-95.

27 武 强，李露斯，范文辉.阿尔茨海默病的神经干细胞治疗进展〔J〕.中国康复医学杂志，2006;21(8):35-8.

28 屈泽强，谢智光，王乃平，等.三七总皂苷抗衰老作用的实验研究〔J〕.广州中医药大学学报，2005;22(2):130-3

29 杨玲玲，苑辉卿，曾季平，等.培养神经细胞的氧自由基损伤及银杏叶提取物的治疗作用〔J〕.中国老年学杂志，2005;25(1):65-7.

30 Dodge HH，Zitzelberger T，Oken BS，et al.A randomized placebocontrolled trial of Ginkgo biloba for the prevention of cognitive decline〔J〕.Neurology，2008;70(19):1730-1.