华法林相关性肾病的研究进展

殷小文，裴华颖

华法林(Warfarin)是目前广泛应用于临床的香豆素类口服抗凝血药，用于多种疾病的治疗。循证医学研究结果表明它是当今抗凝治疗的首选药。在应用华法林时可出现出血、皮肤坏死、间质性肾炎等不良反应。近年来国外不断有学者报道华法林可造成急性肾损伤，并提出了华法林相关性肾病的概念，引起肾脏病学者的重视，目前我国相关报道较少，本文就此方面的国外研究进行综述，旨在为今后的研究提供依据。

1 华法林的作用机制及药效影响因素

华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物;胃肠道吸收快，口服后90 min血浆浓度达高峰，与血浆蛋白(主要是清蛋白)结合发挥作用，可在肝脏中蓄积。华法林抑制肝脏环氧化物还原酶，使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K，阻止维生素K的循环应用，干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白质C和蛋白质S的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段而达到抗凝的目的。华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物有微弱的抗凝作用;通过肾脏排除(很少部分进入胆汁)，极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的患者应用华法林时不必调整剂量。

华法林的治疗窗较窄且个体差异大，临床上应用华法林时要监测国际标准化比率(INR)作为评估抗凝效果指标，依病情多数将目标INR值定在2.0～3.0为安全有效。影响华法林抗凝效果的因素很多，如遗传因素:肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高出血并发症有关［1］。还有药物的相互影响:如消胆胺、催眠药、利福平、灰黄素、雌激素、避孕药、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑、胺碘酮、二代头孢菌素、三代头孢菌素、甲状腺素、水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等;阿司匹林、非甾体类抗炎药等会通过抑制或加强华法林的代谢与清除而影响华法林的抗凝效果。接受华法林长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感。富含维生素K的植物可影响华法林非敏感途径生成还原型维生素K(维生素KH2)，从而抵消华法林的抗凝作用。疾病状态如肝功能异常(包括心源性肝损害)凝血因子合成减少，可加强华法林作用;发热、甲状腺功能亢进等高代谢状态均可加强华法林作用;腹泻、呕吐因可影响药物吸收从而使华法林药效减弱。

2 华法林的不良反应

出血是最主要的并发症，常见为鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。其发生率与抗凝强度有关。Hurlen等［2］报道在INR＞3.0时，随INR的增高，出血风险亦明显增加。当 INR从2.0～2.9升至3.0～4.4时，出血发生率增加1倍;INR在4.5～6.9时，出血危险性增加4倍;INR＞7.0时，出血概率增加5倍。同时报道较高的INR与死亡率有关，INR达到2.5以上后，每增加1，因脑出血或其他出血事件造成死亡的危险是原来的2倍。另外若患者存在潜在的临床疾病或同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其他影响维生素K依赖性凝血因子合成的药物均使出血风险明显增加。若患者有严重出血史、卒中史、肾功能不全史和高龄(＞65岁)、贫血等是应用华法林出现出血的高危因素。

另外华法林亦可引起皮肤坏死，多发生于用药治疗的3～8 d，主要为皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成。此外曾报道华法林与辛伐他汀联合应用导致横纹肌溶解进而引起急性梗阻性肾衰竭。

有报道华法林可引起急性间质性肾炎以及华法林相关性肾病等肾脏方面不良反应。

3 华法林相关性肾病

2011年 Brodsky等［3］提出华法林相关性肾病(WRN)的定义，认为使用华法林时INR＞3.0且无出血记录，在1周内血肌酐上升超过0.3 mg/dl即考虑为WRN。国外学者研究分析在慢性肾脏病(CKD)患者中，接受华法林治疗时INR＞3.0与无法解释的血肌酐值急剧上升和CKD病情快速进展常高度相关，这些患者中部分肾活检示肾小管被红细胞管型堵塞，考虑这与血肌酐升高有关。其实早在1964年Reilly等首次报道接受华法林治疗的患者中出现了肉眼血尿及镜下血尿，1976年有学者发现在接受华法林和非甾体抗炎药综合治疗的患者血尿发生率较以前明显增多。2000年Abt等［4］报道应用华法林治疗的薄肾小球基底膜病患者出现肉眼血尿、急性肾脏衰竭，其肾病理显示红细胞广泛堵塞肾小管、急性肾小管坏死。随后Sergey等发现静止期系统性红斑狼疮(SLE)患者接受华法林治疗时也可出现类似症状［5］。直至目前美国学者对俄亥俄州立大学15 258例接受华法林治疗5年的患者进行相关分析后才逐渐认识并提出WRN的概念。有学者分析其原因如下:第一，虽然早有个例报道华法林导致肾小球病变继而致急性肾衰竭，并有肾脏活检病理支持，但一直缺少令人信服的证据证明急性肾损伤是华法林抗凝所致，故一直未明确WRN是急性肾损伤的病因;第二，若患者存在多重急性肾损伤高危风险因素，应用华法林造成急性肾损伤易被人们忽略或不被意识到;第三，由于口服华法林的患者出血风险高，故当患者出现出血、肾功能下降时临床医生会尽量避免肾活检穿刺术，造成WRN的确诊率低［3］。

根据上述诊断标准，WRN的发病率为20.5%，在伴有CKD患者中WRN发病率有所增加为33.0%，而非CKD患者中其发病率为16.5%［3］。性别和种族对 WRN无影响，老年人和患有CKD、糖尿病、糖尿病肾病、高血压、心脏病患者是WRN发病的高风险因素，但目前尚缺少评估此诊断标准特异度和敏感度的研究［6］。

另外有报道某些药物:如影响肾小球流体静水压，提高肾小球毛细血管通透性，影响凝血机制的药物会增加WRN的风险［3］。调节血压的药物能影响肾小球流体静水压，无论是升高肾小球流体静水压还是降低肾小球流体静水压均使WRN的风险增加。而在凝血药物中并未显示肝素有增加WRN的风险，分析原因可能与在华法林治疗中INR＞3.0的早期肝素已被停用有关。他汀类药物因降低肾小球毛细血管通透性，可能对WRN有保护作用。

目前关于华法林相关性肾病的发病机制尚不十分清楚，对WRN患者进行肾活检发现在患者的Bowman囊、肾小管中存在许多红细胞管型(RBCS)，故推测华法林导致急性肾损伤是该药物产生肾小球出血，继而造成广泛肾小管被红细胞管型堵塞致急性肾损害［7］。最近有学者通过研究WRN动物模型进一步证实其发病是华法林的抗凝作用所致［8-9］。其理由如下:(1)当急性肾衰竭时，血肌酐水平与华法林应用剂量呈正相关;(2)肾病理表现肾小球出血伴闭塞的红细胞管型形成与肾损害密切相关;(3)WRN会加速CKD进展，在CKD进展中，血肌酐水平与凝血酶原时间有明显相关性;(4)维生素K能预防WRN的发生，并且维生素K可改善血肌酐水平;(5)华法林过度抗凝可导致肾小球的内皮细胞及非内皮细胞凋亡，所以肾小球固有细胞凋亡也可能与其发病机制有关。另外有学者认为华法林可通过干扰生长停滞基因6的活性而影响肾小球系膜细胞，进而影响肾小球血流动力学改变，加重潜在的肾小球疾病［10-11］;还有报道华法林造成动脉硬化［12］、急性间质性肾炎［13］等，这些因素也可能参与了WRN的发病机制。但对其细胞分子、生物化学方面的机制尚未见相关报道。

在临床上WRN缺乏特异性临床表现，虽然WRN患者可表现为血尿，但研究显示血尿与WRN无明确相关性，WRN是否引起蛋白尿尚未见报道［3］。对口服华法林的CKD患者进行回顾性研究表明WRN常发生在华法林治疗的早期，在应用华法林药物时要密切监测肾功能，尤其是INR＞3.0时，1周内血肌酐上升超过0.3 mg/dl，要考虑 WRN，必要时行肾活检，若肾病理显示肾小球出血，闭塞的红细胞管型堵塞肾小管即可确诊［14］。

维生素K可减少WRN的发生，或许维生素K可用于WRN的预防和治疗。另外有研究表明他汀类药物对WRN有保护作用，可用于WRN的治疗。WRN患者预后较差，与无WRN患者相比，WRN患者1年存活率及5年存活率均下降〔(81.1%与68.9%)、(73% 与 58%)〕;WRN 患者INR＞3.0时存活率显著降低，其死亡率在1周内最高，之后会下降，6个月后同无WRN 患者无差别［3］。

4 总结与展望

众多的临床研究表明，WRN是口服华法林时出现的常见并发症，尤其是CKD患者及高危险因素患者。接受华法林治疗时可造成急性肾损伤或严重的急性肾衰竭，加速肾脏病进展，增加病死率。在华法林治疗期间密切监测INR及血肌酐值，以便早期诊断及及时治疗。认识WRN的临床特征对临床正确使用华法林、降低病死率有重要意义。

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