S1P及其受体在心血管系统中的作用

陈淑华 闾宏伟(中南大学生命科学学院，湖南 长沙 4003)

磷脂类是细胞膜的重要组成成分之一，并且在细胞生命活动的信号转导过程中同样也发挥着非常重要的作用。1-磷酸鞘氨醇(S1P)是近年来发现的具有重要生理功能的另一种膜磷脂类分解和代谢产物。它既可作为一种细胞内第二信使发挥作用，又可通过作用于细胞表面特定的受体而发挥其重要的生物学功能，包括细胞的增殖、存活、细胞骨架改变、迁移、血管发生、创伤愈合及在心血管系统、免疫系统方面都有着重要的作用〔1～5〕。本文综述S1P在心血管系统中的生理病理作用。

1 S1P的合成与分解

1.1 合成 S1P是质膜鞘磷脂的代谢产物，它的合成和分解受到多种酶的调控。体内S1P的主要来源是由鞘磷脂的分解代谢产生的〔6，7〕。鞘氨醇(Sph)由软脂酰CoA及丝氨酸在磷酸吡哆醛、NADPH+H及FAD等辅酶参与下合成，也可由神经酰胺在神经酰胺酶作用下脱酰胺键生成。鞘氨醇合成的关键酶是鞘氨醇激酶(SphK)，Sph在SphK催化下与磷酸通过磷酸酯键相连生成 S1P〔8～10〕。SphK也是限速酶，从而调节 S1P的体内平衡。在哺乳动物中，SPK有SphK1和SphK2两种亚型，这两种亚型由不同基因转录和翻译生成，其基因具有高度同源性。但二者蛋白质分子大小相差较大，且组织分布、表达、催化特性及催化底物要求均不相同。而且，SphK1和SphK2对细胞的影响存在截然不同的作用:SphKl可促进细胞和生长和抗凋亡，SphK2则促进细胞凋亡。研究认为，SphK在细胞内的分布位置，可能是决定二者在催化生成S1P后对细胞发挥不同功能的主要因素。

1.2 分解 S1P的分解有两种途径，一种是在S1P磷酸酶(SPPs)的作用下去掉磷酸基生成鞘氨醇;SPPs催化下产生的鞘氨醇，可在内质网胞质面的神经酰胺合成酶作用下，通过酰胺键与脂酸相连，直接合成神经酰胺，并可对抗 S1P的作用〔11，12〕。另一种是在S1P裂解酶作用下分解成软脂醛和磷酸胆碱。S1P裂解酶不仅调控细胞内S1P水平，还对细胞外S1P水平有重要影响〔13，14〕。

2 S1P的来源及作用途径

血液中的S1P主要是由血小板激活后释放，其机制可能与血小板中含有较多的神经鞘氨醇激酶及较少的神经鞘氨醇1磷酸酶水解酶有关;此外，血液细胞如红细胞、中性粒细胞、单核细胞等也能释放S1P〔15～17〕。S1P在血浆中的浓度为0.2～0.9 μmol/L。S1P的受体是G蛋白偶联受体家族成员之一，早在1990年，有研究发现促癌剂PMA对血管内皮细胞的作用时，可诱导内皮细胞快速表达一种基因，由于该基因可能与PMA诱导的内皮细胞分化有关，便将其命名为内皮细胞分化基因(EDG)受体EDG1。至1998年，EDG1被确认是S1P的受体。到目前为止，有5种不同的S1P受体被克隆，早期命名为EDG1、EDG3、EDG5、EDG6和 EDG8。根据国际药剂师协会命名指南的相关规定，已于2002年将 EDGl、EDG5、EDG3、EDG6、EDG8 分别改称为 S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。S1P1 和 SlP3广泛表达于各种组织;S1P2主要表达于脑、心脏、肺脏、胃、小肠和肾上腺等组织器官;S1P4主要表达于淋巴及造血组织;S1P5主要表达于脑白质及脾脏中。这5种受体亚型均与S1P有高亲和力，通过激动各自的细胞内信号途径而发挥作用〔18～25〕。S1P1 受体结合于 Gi，并激活 ERK1/2、Rac 等下游信号通路，增强细胞抗凋亡能力细胞的迁移能力;S1P2结合于Gi、G12/13和Gq，也能激活 ERK1/2，但同时激活 Rho而抑制Rac，从而促进了纤维的形成，抑制细胞的迁移;S1P3结合于Gi、G12/13 和 Gq;S1P4 和 S1P5 结合 Gi、G12/13;S1P2、S1P3 和S1P4结合Gs。G蛋白结合以后，下游的细胞信号途径如蛋白磷酸化途径、第二信使途径(cAMP和Ca2+)也被激活了。然后转换到细胞行为的长期改变，如基因转录和细胞形态和运动的改变。S1P可以通过其相应的受体S1P1-S1P5，发挥多种生物学功能效应，包括细胞的增殖、存活、细胞骨架改变、迁移、血管发生、创伤愈合和胚胎发育等〔26～31〕。

也有研究认为，S1P可作为第二信使，对细胞的多种生物学功能起作用〔18～20〕。其理由是:S1P可在特殊激酶的催化下快速产生，并可在特定的裂解酶作用下迅速降解，引发细胞的多种反应;S1P在细胞中的浓度水平呈稳定状态，而当细胞受到干扰时，S1P浓度水平则明显发生改变;同时，S1P可以活化钙通道。但要真正明确S1P是否为第二信使，则需要证明他的作用靶点，目前尚未完全清楚。

3 S1P与心血管系统

3.1 S1P及其受体对血管内皮细胞作用的研究 研究表明，S1P可促进血管内皮细胞(endothelia cells，ECs)的增殖和提高抗凋亡能力。进一步的研究还发现S1P可诱导内皮细胞迁移及黏附作用，促进管状样结构形成〔32～35〕。Lee 等〔36〕用 S1P 刺激牛主动脉弓及人脐静脉单层血管内皮细胞，发现用吸管头破坏的单层血管内皮细胞的划痕实验中，S1P可明显促进细胞的融合速度。我们的研究也发现〔37～39〕，在衰老内皮细胞中，S1P通过S1P2受体抑制细胞的迁移、损伤愈合和血管生成。

在保护微循环内皮屏障和内环境稳定方面，S1P能产生快速的、持久的和剂量依赖的跨单层细胞电阻，并可以逆转由凝血酶引起的内层细胞屏障功能损害。S1P可以刺激内皮细胞NO产生，NO可以调节血管紧张度。S1P通过其受体激活三磷酸肌醇(IP3)，活化Akt，然后磷酸化和刺激内皮细胞NO合酶，从而调节NO产生。另外，它还可以通过Flk-1/KDR途径磷酸化和刺激内皮细胞NO合酶。

研究发现，内皮细胞S1P1基因敲除鼠因不能发育成熟血管而死于胚胎期，其结果显示S1P1对血管内皮细胞的完整性和存活起到重要作用〔40〕。Argraves等〔41〕证实S1P提高内皮屏障作用是通过提高内皮细胞紧密连接表达闭合小环蛋白和闭合蛋白水平与S1P1/Gi/Akt/Rac通路实现的。Kimura等〔42〕研究显示，S1P促进内皮细胞移行和存活是通过S1P1和S1P3途径实现的。主要包括PI3K/Akt和Rac信号通路，而且PI3K/Akt激活eNOS产生NO对内皮细胞存活起关键作用。S1P1/Gi/ERK途径也参与调控内皮细胞存活。他汀类药物通过S1P1受体结合也提高内皮细胞NO的合成。

以上结果显示，S1P对内皮细胞的血管内皮存活、迁移、损伤修复、血管生成及屏障功能等起到至关重要的作用。

3.2 S1P及其受体对血管平滑肌细胞作用的研究 S1P可通过S1P2受体抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的迁移。Tamama等〔43〕证实S1P通过S1P2受体途径抑制PDGF诱导的VSMCs迁移。S1P/S1P2激活Rho而抑制Rac，从而抑制VSMCs迁移。S1P/S1P2介导的抑制VSMCs迁移同时也依赖G12/13和Gq。这一作用可被S1P2的小分子干扰RNA所抑制，相反选择性地激活S1P2受体，抑制细胞外信号分子Rac和Akt，从而抑制VSMCs的迁移。

在VSMCs细胞中，S1Pl受体主要在胎儿中表达，而S1P2、S1P3受体主要在儿童和成人中表达。S1P通过S1P受体的介导，刺激VSMCs的趋化运动，在正常静止的VSMCs细胞中，S1Pl和S1P2的低表达可以抑制VSMCs的移性。另外，S1P还可以通过Gi/IP3激酶途径促使VSMCs增殖。

Liu等〔40〕在S1P1基因敲除鼠中研究发现，小鼠发育到12.5～14.5 d后，由于缺乏血管平滑肌细胞，不能发育成完整血管，最后出血而死亡，提示S1P及其受体对血管生成过程中平滑肌细胞的发育必不可少。

3.3 S1P对血管生成作用 S1P不仅是神经鞘脂的代谢产物，而且具有许多生物效应。细胞外S1P与其受体结合可引起一系列细胞内信号传导〔6〕。针对血管系统来说，血浆中的S1P对内皮细胞功能产生极为重要的影响，可以促进血管内皮细胞的修复功能，增强内皮细胞的形态发生能力，激活细胞内抗凋亡机制，减轻血管系统在疾病状态下的损伤程度。S1P对内皮细胞作用研究已成为人们关注的热点;自从1997年Asahara等人提出内皮祖细胞(EPCs)的概念以后，人们对后天血管的修复及生成有了更加深入的了解和认识;研究揭示了内皮祖细胞作为血管内皮细胞的前体细胞，参与了受损血管的再生和修复，内皮祖细胞在后天的血管新生反应中发挥了至关重要的作用。同时也有研究表明，内皮祖细胞对缺血组织或血管内皮受损害部位再血管化起重要作用，在用大鼠背部U形切口的皮瓣缺血动物模型中，输入体外培养的内皮祖细胞，可以显著促进血管再生。在缺血性休克患者的循环内皮祖细胞(cEPCs)与健康人相比明显升高;而严重患者与轻度患者相比较，cEPCs明显减少。血液循环系统中的EPC可以作为缺血性休克预后判断的一个独立因素〔44〕。血管干细胞是内皮祖细胞的前体细胞。因此，从机制上推测，S1P对内皮祖细胞的作用可能与S1P对内皮细胞或血管内皮干细胞相似的作用。Whetton等〔45〕证实了血管内皮干细胞上也表达S1P受体，而且，S1P可促使血管内皮干细胞的迁移速率增加，有利于从血管内皮干细胞小窝内被动员出来，并增强血管内皮干细胞对趋化因子的趋化能力。研究发现，S1P3受体基因敲除的大鼠模型中，由于内皮祖细胞中缺乏S1P3表达，导致其血管生成能力明显降低〔46〕。在研究糖尿病大鼠血管损伤模型中发现，应用S1P可以明显缩短糖尿病伤口的愈合时间，采用免疫组化检测也可观察到其损伤处血管的生成能力显著增强〔47〕。有研究报道，S1P可激活血管内皮细胞表面的丝氨酸蛋白酶-Matriptase;丝氨酸蛋白酶是一个蛋白酶家族，它们的作用是断裂大分子蛋白质中的肽键，使之成为小分子蛋白质。其激活是通过活性中心一组氨基酸残基变化实现的，丝氨酸蛋白酶在哺乳动物的消化、凝血和补体系统方面扮演着很重要的角色。Matriptase与组织改建有关，且不依赖G蛋白〔48〕，这可能与新生血管时的芽生有关。因此，许多体外细胞实验和整体动物实验，都围绕血管内皮的来源、损害及修复等进行了深入的研究;结果均提示，S1P在血管生成、修复方面具有强大的生物学功能，深入研究S1P对血管生成的作用，可能具有重要的临床应用价值。同时，S1P通过作用于靶细胞相应的受体而发挥不同的生物学效应，因此，明确不同S1P受体的组织或细胞分布情况，以及探明不同S1P受体在细胞中的比例等等，将更加有利于阐明S1P对血管生成的作用机制和效果。进一步研究S1P对内皮祖细胞的作用将有利阐明新生血管形成的机制。S1P在血浆中大部分与脂蛋白及白蛋白结合，在所有脂蛋白中，S1P在HDL中含量是最高的;S1P参与调节HDL的抗血栓、抗氧化、抗炎等效应〔49〕;而这些反应与S1P的生物学功能如血管形态发生、内皮保护、心肌缺血再灌注损伤的保护、调节干细胞分化、抑制平滑肌细胞迁移、抑制黏附分子表达、调节免疫功能等密切相关〔41，43，50〕。研究 S1P与血浆成分的相互作用，将有利于提高S1P对内皮细胞或内皮祖细胞的作用功效;同时还可利用S1P的脂溶性等特性，研发以S1P为中心的靶向治疗药物。深入对S1P及其受体介导的血管内皮功能研究，将很有可能为血管疾病的治疗开辟一片广阔天空。

3.4 S1P及其受体对血管系统的生理保护作用 S1P通过其受体介导产生多种生物学效应，对心血管起到保护作用〔51～56〕。主要体现在如下几方面:(1)S1P可抑制内皮细胞的凋亡，促进内皮细胞的增殖、迁移、血管生成、损伤愈合等作用。内皮细胞增殖迁移和血管腔的形成是血管再生的必备条件。大量的研究报道，S1P诱导内皮细胞的迁移、血管腔的形成以及在血管再生和发育成熟中起了重要作用;内皮细胞的完整性和可再生性对维持血管壁生理功能尤为重要。(2)S1P可诱导内皮生成一氧化氮(NO)，从而舒张血管，调节血管张力，在维持机体血压和血流动力学稳定起重要作用。研究证实，S1P可以通过其相应的受体，激活PI3K，从而活化Akt，进一步磷酸化内皮细胞NO合酶，调节NO的产生。(3)S1P在维持血管内皮屏障功能方面起重要作用。研究发现，S1P通过与血管内皮细胞表面特异性S1P1受体结合，激活下游的Rac信号通路，诱导肌动蛋白移位，促进细胞骨架重排，从而促使细胞周围形成牢固的肌动蛋白环。同时，S1P增强了紧密连接即黏着斑的作用，促使细胞表面形成连接复合物，达到稳定细胞与细胞之间、细胞与基质之间的作用，进而增强内皮细胞的屏障保护作用，降低血管的通透性。

3.5 S1P及其受体在血管疾病中的作用 S1P如同一柄双刃剑，既可通过其相应的受体介导对血管系统的起到生理保护作用;同样也可通过其对应的受体，导致血管疾病的发生〔57～60〕。研究证实，S1P通过冠状动脉壁的S1P2受体介导，刺激冠状动脉收缩，对急性冠状动脉综合征的发生发展产生重要影响。研究也揭示了S1P通过S1P2受体介导，可以使衰老血管内皮细胞的增殖减慢，迁移能力降低，损伤修复能力减弱，管状样结构形成速度减缓，从而影响血管的生长与修复。在冠状动脉支架术后再狭窄研究中发现，S1P通过S1P1受体诱导血管平滑肌细胞增殖和迁移，同时S1P1受体在增殖的血管平滑肌细胞中高表达，而支架植入后局部有炎症细胞浸润和血栓形成，S1P浓度也明显升高，提示S1P及其受体信号途径可能在血管支架术后再狭窄中发挥一定作用。

4 问题和展望

目前，对S1P及其受体的研究已经成为热点。在细胞水平，S1P的作用表现在与细胞的增殖、分化、细胞骨架改变、凋亡和迁移等有关。在整体上，则表面S1P与机体的生长发育、创伤愈合、组织再生等有关。但S1P及受体介导的细胞内信号机制，特别是在正常和疾病状态下细胞内和机体内的信号机制，还有待于进一步的研究。同样，S1P作为血液中的活性因子之一，在心血管具体疾病的作用有待于进一步明确。通过深入的研究S1P受体信号途径在心血管疾病中的作用机制，可为心血管疾病的预防和治疗寻找新的靶标。

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