生玉米淀粉治疗肝糖原累积病并发严重痛风性关节炎一例

朱丽晔，沈山梅，毕 艳，冯文焕，金 玺，石 欢，韩小娟，王 静，朱大龙

糖原累积病 (glycogen storage disease，GSD)是一组罕见的、参与糖原分解或合成代谢的酶缺乏所引起的疾病。根据缺乏的酶不同，将GSD分为13型，肝糖原累积病 (glycogen storage disease in the liver)即是GSD－Ⅰ型，发病率为1/(10万～40万)，占整个GSD的25%左右［1］。肝糖原累积病大多于婴幼儿期起病，成人发病少见，临床表现往往缺乏特异性，容易误诊［2］。以严重关节红肿、疼痛为主诉而就诊的患者，更易误诊为痛风及风湿病。现通过分析我院收治的1例肝糖原累积病并发严重痛风性关节炎患者的临床资料，并结合国内外文献，以提高临床医生对本病的认识。

1 病例简介

患者，男，20岁，2年前无诱因反复出现右侧第一跖趾关节及踝、膝、肘关节等游走性红肿、疼痛，活动受限，多夜间突然发作，疼痛剧烈，不能入眠，在当地医院多次就诊，考虑为“风湿性关节炎”。入院前1周患者突发左手无名指及小指近端指间关节疼痛、红肿，遂于2011－03－18在我院免疫科就诊。查体:左手无名指及小指近端指间关节红肿、压痛，呈屈曲位，活动受限。查血尿酸765 μmol/L(参考值90 ～420 μmol/L)，考虑为痛风。三酰甘油 (TG)8.41 mmol/L(参考值0.56～1.70 mmol/L)、促甲状腺激素 (TSH)14.20 mU/L(参考值0.27～4.20 mU/L)，游离三碘甲腺原氨酸(FT3)5.20 pmol/L(参考值2.10～5.40 pmol/L)，游离甲状腺素 (FT4)14.94pmol/L(参 考 值 9.00 ～25.00 pmol/L)，血睾酮4.51 nmol/L(男性参考值9.08～55.23 nmol/L)，后经会诊入我科诊治。

患者父母非近亲结婚，为足月顺产儿，出生时体质量为4 kg，生产顺利，无产伤窒息史，无输注血制品史，出生后母乳喂养，追问患者家长，诉其出生后6个月左右开始出现间断性腹泻，迁延不愈。从3岁开始生长速度较同龄儿童缓慢，身高每年增长3～4 cm，伴有乏力，体力较差，智力一般。当时未予重视。于5年前家属发现患者第二性征发育迟缓，说话声音较同龄人细，喉结发育不明显，同时频发鼻出血，在当地儿童医院就诊，检查资料遗失，未能明确诊断和治疗。近3年来生长速度缓慢，有胡须、阴毛生长，声音较前变粗。经常诉关节疼痛。查体:体温37.9℃，脉搏129次/min，呼吸20次/min，血压 132/95 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体质量42 kg，身高157 cm，上部量77 cm，下部量80 cm，指间距150 cm。意识清楚，面容稍幼稚，贫血貌。未见喉结，胡须稀疏，甲状腺无肿大。心肺无特殊。肝肋下8 cm，质中，无触痛，无结节，脾未及。脊柱四肢无畸形，未发现关节红肿、压痛。腋毛稀疏，乳腺无发育，乳晕无色素沉着，外阴见阴毛稍稀疏，色素沉着淡，阴茎较同龄人短小，双侧睾丸容积均在12～15 ml。

实验室检查:血常规:血红蛋白 (Hb)78 g/L，红细胞计数 (RBC)2.9×1012/L，白细胞计数 (WBC)5.3×109/L，中性粒细胞分数 (N%)0.549，血小板计数 (PLT)335×109/L。尿常规:隐血++，余正常。空腹血糖 (FBG)2.88 mmol/L(参考值3.90～6.10 mmol/L)，总胆固醇 (TC)3.82 mmol/L(参考值3.12～6.24 mmol/L)，TG 4.85 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.55 mmol/L(参考值0.94～2.00 mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇1.04 mmol/L(参考值1.89～3.10 mmol/L)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)36.2U/L(参考值0～40.0 U/L)，天冬氨酸氨基转移酶 (AST)63.8 U/L(参考值0～40.0 U/L)，谷氨酰转肽酶63.5 U/L(参考值0～40.0 U/L)，血肌酐 (Cr)30 μmol/L(参考值44～106 μmol/L)，血尿酸934 μmol/L(参考值90～420 μmol/L)。血气分析: 乳酸 5.2 mmol/L(参考值0～2.0 mmol/L)，pH值7.40(参考值7.35～7.45)，余正常。血浆乳酸:10.2 mmol/L(参考值0.7～2.1 mmol/L)。上腹部B超示:肝脏体积明显增大，弥漫性病变。上腹部CT平扫+增强扫描示:肝脏体积明显增大，双肾多发性小结石。24 h尿尿酸:3 097 μmol(参考值2 380～5 950 μmol/d)，同步血尿酸742 μmol/L。泌尿系B超示:双肾结石。甲状腺功能:TSH 8.37 mU/L，FT3、FT4、抗甲状腺微粒体抗体 (TMAb)、抗甲状腺球蛋白抗体 (TGAb)正常。性激素六项:血睾酮6.34 nmol/L，垂体泌乳素 (PRL)154.00mU/L(参 考 值 70.81～566.46 mU/L)，雌 二 醇 (E2)149.00 pmol/L(参考值73.40～282.59 pmol/L)，孕酮 (PRGE) ＜0.64 nmol/L(参考值0.20～0.49 nmol/L)，促黄体生成素(LH)7.40mU/ml(参考值2.00～12.00 mU/ml)，促卵泡生成素 (FSH)6.45 mU/ml(1.00～8.00 mU/ml)。血清人绒毛膜促性腺激素 (β－HCG) ＜0.100 mU/ml。生长激素 (熟睡后 1～2 h):8.28 mU/L(参考值0.15～13.00 mU/L)。血清促肾上腺皮质激素 (ACTH)及血浆皮质醇 (F)昼夜节律 (08:00、16:00、24:00):ACTH 12.3、14.4、 ＜ 1.11 pmol/L， F 966.00、 1 065.00、 219.00 nmol/L。空腹肾上腺素刺激试验:刺激前－刺激后60 min的静脉血糖为2.95～3.35 mmol/L。

因患者血小板功能异常，曾多次发生严重的鼻出血，不排除穿刺后有大出血的风险，与患者家长沟通后其签字拒绝行肝穿刺活检。鉴于患者的临床表现、实验室检查结果，考虑本例临床诊断为肝糖原累积病。

治疗:(1)营养治疗:采用低热能、低脂肪、低嘌呤、高维生素、适量蛋白质饮食。营养治疗方案及实施:①全天总热量控制在1 820～2 080 kcal。蛋白质约占总热量的15%，脂肪占总热量的20%，碳水化合物占总热量的65%。每日膳食中提供蛋白质73 g、脂肪43 g、碳水化合物317 g左右。②碳水化合物的供应以多糖为主，避免单、双糖的摄入。③膳食中供给充足的维生素和矿物质。④禁用含嘌呤高的食物，如动物内脏、各种肉汤、肉汁。⑤少食多餐，一日三餐照常，另外予以口服生玉米淀粉75 g/次与冷开水混合4次/d口服，分别在餐间、睡前及夜间服用，1次/6 h，以后调整生玉米淀粉量，使FBG维持在3.9 mmol/L(700 mg/L)以上。(2)对症支持治疗:低脂和低嘌呤饮食。枸橼酸氢钾钠10 g/d碱化尿液;别嘌醇0.1 g/次，3次/d，减少尿酸生成;阿法骨化醇0.5 μg/d治疗骨质疏松;多维元素补充维生素及多种微量元素;非诺贝特降低血TG水平等治疗。

随访:治疗3个月余，患者临床症状明显好转，关节疼痛、鼻出血等症状未再发作，大便次数减少，偶有大便不成形，食欲好转，体质量增加3 kg。未再发生低血糖。随访至2012年3月，复查血常规:Hb 11.3 g/L，RBC 4.08×1012/L;肝功能:ALT 26.2 U/L，AST 33.1 U/L;肾功能:Cr 40 μmol/L，尿酸 305 μmol/L;TG 1.85 mmol/L;血浆乳酸2.3 mmol/L;血睾酮11.25 nmol/L，各项指标基本正常，肝脏CT提示:肝脏大小正常。1年内患者身高增长8 cm，体力较治疗前明显恢复。

2 讨论

2.1 病理生理 本文报道的是1例长期误诊为关节炎的患者，后确诊为“痛风”，继发于罕见的肝糖原累积病。本病患者由于缺乏葡萄糖－6－磷酸酶(G6PC)，不能将葡萄糖－6－磷酸水解为葡萄糖而释放入血，机体仅能获得由脱枝酶分解糖原1，6糖苷键所产生的少量葡萄糖分子 (约8%)，导致空腹、夜间和日间延迟进食时发生低血糖。长期低血糖使组织代谢不能获得足够的能量，导致生长发育迟缓。由低血糖刺激分泌的胰高血糖素和肾上腺皮质激素等升糖激素不仅不能提高血糖水平，反而刺激蛋白分解，加速糖异生，刺激糖原分解，生成大量6－磷酸葡萄糖，再次合成糖原或进入糖酵解途径。而糖原累积导致肝脏肿大。异常的糖异生和糖酵解代谢使丙酮酸和乳酸堆积，造成乳酸性酸中毒。此外，低血糖还使胰岛素水平降低，促进外周脂肪分解，同时乙酰辅酶A堆积，产生了还原型辅酶Ⅰ和还原型辅酶Ⅱ，促进脂肪酸和胆固醇的合成，导致高脂血症和脂肪肝。6－磷酸葡萄糖堆积促进戊糖旁路代谢，生成过量的5－磷酸核糖，从而促进嘌呤代谢，使其终产物尿酸增多，同时由于乳酸竞争肾脏的阴离子通道使尿酸排泄减少，表现为高尿酸血症，可引发痛风［3］。

2.2 临床特点及诊断 本例患者以关节症状为主诉，病变围绕跖趾关节及踝、膝、肘等关节，血尿酸水平明显升高，予以非甾体类抗炎药治疗后关节肿痛缓解，未遗留关节畸形及活动障碍，第一诊断考虑痛风。痛风多见于中年男性，具有家族性发病倾向。但该患者为青年，且无家族史，需排查有无继发性因素。考虑患者有慢性腹泻、反复鼻出血史多年、生长发育迟缓，其特殊的既往史提示先天性疾病的可能，其中可能涉及继发性高尿酸血症。肝糖原累积病患儿出生后即出现低血糖、啼哭、烦躁不安、多汗、惊厥甚至昏迷等。重症者常在婴幼儿期发病并夭折;轻者可生存至成年，平时身体衰弱倦怠，发育落后，但其身体各部分比例和智力多正常。本病多在出生时即有肝脏肿大，肝脏呈显著均匀性增大，肝大而坚实，表面光滑，无压痛。ALT、AST一般正常或轻度升高。22%～75%的患者B超可发现肝腺瘤［4］。目前已报道了至少10例肝腺瘤可恶变成肝细胞癌［5］。以TG水平升高为主的高脂血症患者两颊及臀部皮下脂肪丰满，呈现“娃娃脸”的表征，患者可因脂肪沉积于臀和四肢形成黄色瘤［6］。伴有酮症和乳酸性酸中毒，由于长期慢性酸中毒，患者出现骨质疏松，骨骼生长延迟，生长发育迟缓，体形矮小。整个病程中尿酸水平都高，但痛风症状一般要到青春期后才会出现，皮肤出现痛风结节。由于糖原亦会累积在肾脏，肾也增大，患者20岁左右多会出现蛋白尿，部分患者出现高血压、肾结石、肾钙质沉着和肌酐清除率的改变，严重者出现肾功能恶化和进行性肾衰竭，需要透析和肾移植［7］。患者易发生皮肤青肿和鼻出血［8］。GSD－Ⅰb型患者的中性粒细胞减少且功能缺陷，易发生呼吸道感染。本例患者具有高尿酸血症、典型痛风性关节炎表现，同时合并低血糖、肝肿大、高脂血症、乳酸性酸中毒、骨质疏松;最后确诊依据肝脏穿刺酶学检查:肝脏中糖原定量明显升高，为 (5～15)g/100 g湿肝，G6PC活性在参考值的10%以下［9］。但此法为有创性，本例患者有出血倾向，风险大，且患者家长难以接受。最后本病的诊断主要依据临床表现及肾上腺素刺激试验等功能性试验，空腹及餐后2 h肾上腺素刺激试验［10］:肾上腺素0.02 mg/kg皮下注射后60 min血糖升高的数值不超过 FBG的30%，为阳性;胰高血糖素试验:空腹静脉注射或肌肉注射胰高血糖素0.5 mg后10～20 min，血糖上升＜0.1 mmol/L，但乳酸升高3～6 mmol/L，为阳性。

2.3 治疗 肝糖原累积病的病因治疗仍在研究当中，目前治疗仍以营养治疗及对症支持治疗为主。治疗原则是保持体内血糖稳定，避免低血糖的发生，减少糖原在肝、肾等处的累积，同时避免脂肪、蛋白质过度分解，维持机体正常生长发育［11］。要使生化指标得到满意的控制，患者的饮食治疗方案就必须个体化，同时要定时进行代谢评估和血糖监测。

2.3.1 营养治疗 在饮食上应合理控制总热量的摄入，促进机体通过酵解、磷酸戊糖途径供能消耗大量的6－磷酸葡萄糖，推动糖原分解。因肝糖原累积病患者均有生长发育迟滞现象，若按实际年龄从推荐的每日营养素供给量表中查找，则不能真实反映患者的需要量，所以可参照糖尿病患者的热量计算方法，计算出患者每日热量需要量。儿童每日总热量 (kcal)=1 000+年龄 (70－100)，根据患儿需要调整热量［3］。成人可根据患者标准体质量及糖尿病患者每日热量供给量［12］，计算出患者每日热量需要量。碳水化合物的供给占60% ～65%，宜以多糖为主，尽可能少食含半乳糖、果糖等单糖、双糖的食物，如乳类、水果、蔗糖等。蛋白质含量可按正常标准，占总热量的10%～20%，但要避免嘌呤高的饮食，限制脂肪摄入，饮食宜清淡，供给充足的维生素及无机盐。其具体方案包括全静脉营养疗法、日间多次少量进食和夜间持续鼻胃管内滴入高碳水化合物，以维持血糖在4～5 mmol/L。目前最常用的治疗为口服不加热的生玉米淀粉混悬液，其原理为生玉米淀粉是一种长分子的葡萄糖多聚体，口服后在肠道停留，缓慢吸收，逐渐释放出葡萄糖，可维持血糖6～8 h。其具体用法为:每次生玉米粉1.75～2.50 g/kg与凉白开水混合口服，1次/4～6 h，每日三餐正常，以后根据血糖水平调整生玉米淀粉量。应注意一定要用凉白开水调制，若用热水则淀粉易被淀粉酶水解，使之分解过快，吸收过快，排泄也越快，不能维持恒定血糖水平。

2.3.2 对症治疗 高尿酸血症及痛风可服用嘌呤醇，如肾功能好，无肾结石，可予以丙磺舒治疗。碱化尿液促尿酸排泄可使用碳酸氢钠，若有尿酸盐结石，可使用枸橼酸氢钾钠。骨质疏松者可加用钙剂治疗。GSD－Ⅰb型可应用粒细胞集落刺激因子防治细菌感染，但有外国学者报道，长期应用粒细胞集落刺激因子可能会并发急性骨髓性白血病［13］。继发感染者可用抗生素。针对高脂血症是否使用降血脂药物，目前尚存在争议。对出现多发性肝脏腺瘤、肝腺瘤疑有癌变者以及严重的肝肾功能不全者，可考虑行肝肾移植。

2.4 预后 未经正确治疗的患儿预后不良，多在2岁之内夭折，2岁后出现智力低下，若4岁智力无明显减退者可望继续生存，代谢紊乱可望逐步纠正。本例患者能生存至今，可能与肝糖原累积病不同的亚型致低血糖发生程度不同，G6PC随着年龄的增长逐渐分布于除肝脏外的其他脏器，使肝糖原累积病患者的低血糖发作次数随年龄的增长而逐渐减少［14］以及患者家长在饮食上注意多餐高糖饮食，阻断了低血糖所致的不良反应有关。

总之，要重视青少年痛风，注意分析原发性疾病如肝糖原累积病;除重视低血糖、高脂血症等的治疗外，也应重视高尿酸血症的治疗。

提示:

本例患者因反复严重痛风发作就诊，但因肝糖原累积病临床少见，临床医师对该病缺乏足够的认识，未详细询问和认真分析病史，仅满足于常见病、多发病的诊断而忽略了鉴别诊断，以致误诊，影响了患者的生长发育及生活质量。临床上若遇到青少年期痛风，有肝肿大、血脂高、血糖低，其他原因不能解释者，需考虑肝糖原累积病的可能。肾上腺素刺激试验、禁食胰高血糖素试验等检查为阳性者，可临床确诊为肝糖原累积病，肝穿刺活检和酶学测定是最后确诊及明确分型的依据。目前，本病尚不能根治，用生玉米淀粉治疗等饮食疗法仍是减轻和缓解临床症状的有效方法。

1 Chen YT.Glycogen storage diseases［M］//Behrman RE.The nelson textbook of pediatrics.17 th edition.Philadephia，Pennsylvania:W.B，SaundersCompany，2004:469-475.

2 王彦丽，崔巍，刘沛.国人肝糖原累积症的临床特点研究［J］.中国全科医学，2012，15(8):2531.

3 胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学［M］.7版 .北京:人民卫生出版社，2002:2125-2133.

4 Lee PJ.Glycogen storage disease type Ⅰ:pathophysiology of liver adenomas［J］.Eur J Pediatr，2002，161(Suppl 1):S46-S49.

5 Labrune P，Trioche P，Duvaltier I，et al.Hepatocellular adenomas in glycogen storage disease typeⅠandⅢ:a series of 43 patients and review of the literature［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，1997，24(2):176-179.

6 叶红英，俞茂华.糖原累积病［M］//陈灏珠.实用内科学.13版.北京:人民卫生出版社，2009:1085-1086.

7 庄太凤.糖原累积症-Ⅰ型的临床和基因研究新进展［J］.山西医科大学学报，2011，42(1):91-93.

8 Emamghorashi F，Hoshmand F，Mohtashamifar A.Screening for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in blood donors［J］.Hematology，2010，15(2):122-124.

9 Greene HL.Glycogen storage disease［J］.Semin Liver Dis，1982，2(4):291-301.10 郭潇潇，郭立琳，朱文玲.糖原累积病2型患儿的心脏表现:附4例报告并文献复习［J］.疑难病杂志，2011，10(4):253.

11 童华生，唐柚青，苏磊.糖原累积症合并慢性乙型肝炎致多脏器受损1例［J］.疑难病杂志，2010，9(7):550.

12 焦广宇，蒋卓勤.临床营养学［M］.北京:人民卫生出版社，2001:204-218.

13 Pinsk M，Burzynski J，Yhap M，et al.Acute myelogenous leukemia and glycogen storage disease 1b［J］.J Pediatr Hematol Oncol，2002，24(9):756-758.

14 Shieh JJ，Pan CJ，Mansfield BC，et al.Aglucose-6-phosphate hydrolase，widely expressed outside the liver，can explain age-de-pendent resolution of hypoglycemia in glycogen storage disease type Ia［J］.J Biol Chem，2003，278(47):47098-47103.