急性脑梗死患者血清PPARγ表达变化及意义

王 慧 王 捷 杜 冰 王艳秋 酒 泉 杨 宏 邵延坤(吉林大学中日联谊医院神经内一科，吉林 长春 30033)

目前认为高血压、糖尿病、肥胖、脂代谢异常、动脉粥样硬化等是脑血管疾病发生的主要危险因素〔1〕。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ是一种与代谢调节相关的配体激活核受体转录因子，具有多种生物效应，在血压调节、糖脂代谢、能量代谢、炎症、细胞生长和分化等过程中具有关键调节作用。本研究探讨急性脑梗死患者PPARγ与血糖、血脂、血压及动脉粥样硬化程度之间的关系。

1 材料与方法

1.1 对象 随机选取2011年5月至2011年11月我院神经内一科的住院患者76例为病例组，男46例，女39例，平均年龄(59.8±10.6)岁。均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的“缺血性脑血管病诊断要点”的诊断标准。根据颈部动脉彩超检查结果，将病例组分为颈动脉内膜正常组19例、中层增厚组30例和斑块形成组27例，根据血糖、血脂、血压水平，分为1项增高组69例(血糖增高组25例、血脂增高组28例、高血压组16例)和≥2项异常组24例。根据神经功能缺损程度分为轻度组19例、中度组35例、重度组22例。选取性别和年龄相当的健康体检者(对照组)48例。

1.2 方法 采用ELISA法检测脑梗死急性期患者血清PPARγ表达水平，同时检测血糖、血脂，并行头MRI检查、颈动脉彩超，对患者进行神经功能缺损程度评分。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件，两组样本均数比较采用t检验，三组样本均数比较采用方差分析。

2 结果

2.1 两组血清PPARγ水平比较 病例组血清PPARγ表达水平〔(39.62 ±25.82)pg/ml〕明显高于对照组 〔(10.03±3.04)pg/ml〕(P ＜0.01)。

2.2 病例组血清PPARγ水平表达与动脉硬化程度关系 颈动脉内膜正常组、中层增厚组和斑块形成组血清PPARγ水平呈逐渐递增〔(24.39±7.96)、(36.35±19.98)、(53.98±32.23)pg/ml〕(P ＜0.05)。

2.3 病例组血清PPARγ水平表达与脑血管病危险因素关系

血糖、血脂、血压正常组血清 PPARγ水平 〔(8.95±2.18)pg/ml〕均 明 显 低 于 血 糖 增 高 组 〔(33.27±13.30)pg/ml〕、血脂增高组 〔(27.15±17.76)pg/ml〕、高血压组 〔(12.11±3.69)pg/ml〕和≥2项异常组 〔(59.55±31.77)pg/ml〕 (P＜0.01)，1项增高组血清 PPARγ水平〔(25.88±16.00)pg/ml〕明显低于≥2项异常组 〔(59.55±31.77)pg/ml〕(P ＜0.01)。

2.4 病例组血清PPARγ水平表达与神经功能缺损程度评分关系 神经功能缺损程度轻度组 PPARγ水平〔(43.10±27.61)pg/ml〕及中度组〔(40.69 ± 27.64)pg/ml〕和重度组〔(34.92 ±21.33)pg/ml〕间无明显差别。

3 讨论

PPARγ是一种与代谢调节相关的配体激活核受体转录因子，具有多种生物效应，在血压调节、糖脂代谢、能量代谢、炎症、细胞生长和分化等过程中具有关键调节作用。PPARγ作为一种核内受体转录因子，被配体激活后，与PPAR特异性反应元件(PPRE)结合进而作用于相应靶基因〔2，3〕发挥生理作用。而PPRE基因在肿瘤坏死因子、乙酰辅酶A合成酶、胰岛素受体底物、瘦素中高表达〔4〕。因此，PPARγ参与血压调节、糖脂代谢、能量代谢、炎症、细胞生长和分化等过程，对其具有关键调节作用。脑血管疾病最常见的危险因素包括动脉粥样硬化、高血压、糖尿病和血脂异常，常多个危险因素共存。刘尊敬等〔5〕基于大鼠脑缺血模型的研究显示，随着脑组织缺血的进展，PPARγ表达逐渐增加;PPARγ激活剂可以明显降低脑梗死体积，促进缺血再灌注脑组织PPARγ mRNA和蛋白的表达，随着PPARγ表达的逐渐增加，其对缺血脑组织的保护作用也逐渐增强。本研究提示PPARγ可能参与脑梗死的急性发病过程。

动脉粥样硬化是脑血管疾病发生的病理基础，而血脂异常是动脉粥样硬化形成的重要始动因素。大量临床实验和研究资料〔6〕证明，血清总胆固醇含量增高会加速动脉粥样硬化形成的进程和脑血管病事件发生的危险，而低密度脂蛋白胆固醇是总胆固醇在血中的主要表现形式，目前公认低密度脂蛋白胆固醇属于致动脉粥样硬化的脂蛋白，其血清水平越高，致动脉粥样硬化形成的危险性越大，进而脑血管病的患病风险率越高，即血脂异常可导致动脉粥样硬化，而血清PPARγ可纠正血脂异常，从而改善动脉粥样硬化、抗动脉粥样硬化形成。另一方面，PPARγ可通过改善内皮功能、抑制炎症反应，从而抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖和迁移〔7〕，进而抗动脉粥样硬化。本研究提示PPARγ在动脉粥样硬化的形成过程中可能起到重要作用，参与了对动脉粥样硬化形成的调节过程。张莉莉等〔8〕应用高脂饲料喂养白兔制作动脉粥样硬化模型，发现随着血脂异常程度的增加、主动脉粥样硬化的加重，白兔主动脉中PPARγ的蛋白表达显著升高;加用吡格列酮进行干预后，其主动脉粥样硬化程度明显减轻，PPARγ的蛋白表达也显著减少。因此，可通过应用噻唑烷二酮类活化PPARγ进行抗动脉粥样硬化治疗。

2型糖尿病的糖代谢异常的基本病理特征为胰岛素抵抗(IR)，为机体对胰岛素的正常反应性减弱，是2型糖尿病发生、发展的病理基础。已有相关研究〔9〕表明，伴随PPARγ基因功能缺失突变的个体会发展为存在严重IR的2型糖尿病。因此，改善糖代谢异常，即改善IR，PPARγ是重要的治疗靶点。目前研制的胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物，作用于PPARγ，可提高胰岛素与靶受体的结合，增强靶组织对胰岛素的敏感性〔10〕。具体机制可能为通过抑制外周组织中与IR有关的瘦素、肿瘤坏死因子等在脂肪组织中的表达，进而降低血清中胰岛素、餐后血糖及甘油三酯的水平，增加外周组织对葡萄糖的利用率，从而增强胰岛素敏感性。本研究中所得结果为存在血糖增高的患者，其PPARγ水平表达增加，考虑为PPARγ作为一保护性调节因子，对血糖增高做出积极应激，但由于其水平有限，不足以将血糖降至正常水平，因此，引入PPARγ激动剂进行外在干预，激活PPARγ，改善糖代谢异常，消除IR是临床治疗糖代谢异常的新靶点。

合并IR可引发肥胖、高血糖、高血压、血脂异常等一系列代谢综合征的临床表现。活化PPARγ可改善IR，进而参与调节血压、糖脂代谢、能量代谢、炎症、细胞生长和分化等过程。近年来研究〔11〕表明噻唑烷酮类化合物(TZDs)作为PPARγ的高亲和力配体，其与PPARγ结合可显著改善IR。可能机制包括激活PPARγ促进脂肪细胞分化、抑制脂代谢、促进胰岛素信号转导、抑制胰高血糖素生成等〔12〕。而关于IR与高血压的密切关系也有大量的流行病学依据。Verreth等〔13〕发现肥胖、IR小鼠伴有高血压及心血管系统PPARγ下调，而减肥后相应组织中PPARγ上调，24 h平均血压降低，提示IR、PPARγ与高血压之间存在关联。可通过TZDs激活PPARγ进而改善IR，发挥降压作用。本研究提示PPARγ参与代谢综合征的调节过程。进一步说明PPARγ可通过参与各种代谢途径而参与动脉粥样硬化、脑梗死的发生过程。

本研究未对急性脑梗死患者血清PPARγ水平进行动态监测，以更深入地了解PPARγ水平与病情转归的相关性。条件允许将对糖脂代谢、血压调节、动脉粥样硬化过程中PPARγ的变化和干预进行大样本的长时间跟踪研究，以进一步评价PPARγ的临床意义。

1 吴 江.神经病学(脑血管疾病的流行病学及预防)〔M〕.北京:人民卫生出版社，2005:10-72.

2 Juge Aubry CE，Gorla Bajszczak A，Pernin A，et al.Peroxisome proliferator activated receptor mediates cross-talk with thyroid receptor by competition for retinoid X receptor〔J〕.J Bio l Chem，1995;270(30):18117-22.

3 Gottlicher M，Widmark E，Li Q，et al.Fatty acids activate a chimera of the clofibric acid-activated receptor and the glucocorticoid receptor〔J〕.Proc Natl Acad Sci U SA，1992;89(10):4653-7.

4 Lapsys NM，Kriketos AD，Linr-Fraser M，et al.Expression of genes involved in lipid metabolism correlate with peroxisome proliferators-activated receptor gamma expression in human skeletal muscle〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000;85(11):4293-7.

5 刘尊敬，杨期东，刘运海，等.PPARγ激活剂对大鼠缺血再灌注脑组织的保护作用及对PPARγ表达的影响〔J〕.中风与神经疾病杂志，2007;24(2):132-5.

6 Goldstein LB.Statins for stroke prevention〔J〕.Curr Atheroscler Rep，2007;9(4):305-11.

7 Meredith D，Panchatcharam M.Dominant-negative loss of PPAR-gamma function enhances smooth muscle cell proliferation，migration，and vascular remodeling〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009;29(4):465-71.

8 张莉莉，谢 鹏，李敬诚，等.过氧化物酶体增殖物激活受体γ对血管平滑肌细胞增殖和动脉粥样硬化形成的影响〔J〕.中国微循环，2008;12(6):333-6.

9 Blüher M，Paschke R.Analysis of the relationship between PPAR-gamma 2 gene variants and severe insulin resistance in obese patients with impaired glucose tolerance〔J〕.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2003;111(2):85-90.

10 Lehmann JM，Moore LB，Smith-Oliver TA，et al.An antidiabetic thiazo-lidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator activated receptor gamma(PPAR gamma)〔J〕.J Biol Chem，1995;270(22):12953-6.

11 Zinn A，Felson S，Fisher E，et al.Reassing the cardiovascular risks and benefits of thiazolidinediones〔J〕.Clin Cardiol，2008;31(9):397-403.

12 Olefsky JM，Saltiel AR.PPARγ and the treatment of insulin resistance〔J〕.Trends Endocrinol Metab，2000;11(9):362-8.

13 Verreth W，De-Keyzer D，Pelat M，et al.Weight-loss-associated induction of perorisome proliferator-activated receptor-alpha and peroxisom proliferator-activated receptor gamma correlate with reduced atherosclerosis and improved cardiovascular function in obese insulin-resistant mice〔J〕.Circulation，2004;110(20):3259-69.