调节性T细胞与消化系统疾病关系的研究①

严展鹏 蔡雪婷 杨 杰 卢悟广 胡春萍 曹 鹏

(江苏省中医药研究院细胞与分子生物学实验室，南京210028)

1 引言

近年来调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)成为免疫学研究的热点，大量的科学实验证明Tregs在机体维持自身免疫耐受方面起着关键的作用，这些细胞功能的失调可以导致严重的自身免疫性疾病［1］。CD4+CD25+调节性 T细胞表达 CD25(IL-2受体的α链)，该类细胞主要来源于胸腺中的CD4+T细胞，能够在体内外广泛抑制免疫细胞包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤性细胞、B细胞、抗原呈递细胞(Antigen presenting cells，APCs)等的增殖和生物学效应［2］。临床和基础研究表明 CD4+CD25+Tregs和自身免疫性疾病、肿瘤发生和耐受、过敏反应、慢性炎症反应以及移植物排斥等生理学病变过程有着密切的联系［3-6］。

消化道疾病是人类比较常见的疾病，包括炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)、结肠炎、胃癌、结肠癌、食道癌、大肠癌和直肠癌等，例如炎症性肠病是一种病因复杂的肠胃道原发性炎症性疾病，IBD和自身免疫系统功能的紊乱有着密切的联系，研究表明IBD和CD4+CD25+Tregs之间有着密切的联系［7］。调节性T细胞有免疫抑制的功能，研究发现在患有癌症的病人体内有CD4+CD25+Tregs含量的增加，这些发现对于临床上利用 CD4+CD25+Tregs的功能来治疗某些肿瘤提供了新的方法［8，9］。本文主要以调节性T细胞与某些消化道疾病的关系研究进展做一综述。

2 调节性T细胞

2．1 调节性T细胞 免疫学家们早在20世纪70年代就知道免疫系统中存在着一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，这群细胞在机体中起着免疫负调节作用，在机体免疫内环境的稳定方面扮演着非常重要的角色［3］。Sakaguchi等［10］在 1995 年首次报道在正常成年未免疫的小鼠外周血中大约有10%的CD4+T细胞能够表达CD25分子，通过特异性单抗将来自小鼠淋巴结和脾脏的CD4+T细胞中的CD25+T细胞删除掉，然后将这些细胞接种到无胸腺的小鼠中，从组织学和血清学上进行检测，这些接种的小鼠都自发性的患上了多种自身免疫性疾病(如甲状腺炎、胃炎、唾液腺炎、肾上腺炎、卵巢炎、肾小球肾炎和多发性关节炎等)，一些小鼠还发生了移植物抗宿主样消耗性疾病(Graft versus-host disease，GVHD)，然而在一定的时间内将 CD4+CD25+T细胞过继输入到小鼠体内可以阻止自身免疫性疾病的发生。这些研究结果表明，机体中的CD4+CD25+T细胞通过抑制免疫应答来维持对自身和非自身抗原的免疫耐受。

调节性T细胞具有多种亚型细胞群，目前研究最多的是CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞，调节性T细胞主要分为天然型调节性T细胞(natural regulatory T cells，nTregs)和诱导型调节性 T细胞(induced regulatory T cells，iTregs)［11］。Tregs 能够表达多种T细胞受体(T cell receptor，TCR)，TCR信号能够维持Tregs的表型和控制Tregs的迁移，对于调节性T细胞的内稳态和功能具有重要作用［12］。调节性T细胞能够特异性的表达转录因子叉头蛋白 P3(Forkhead Box P3，FOXP3)，FOXP3 被认为是Tregs的特异性标志，对于维持调节性T细胞的免疫抑制功能起着重要的作用［13］。位于 X染色体上FOXP3基因的突变会导致Tregs的生长发育缺陷，使得机体患上X染色体性联合自身免疫失调综合症(Immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，and X-linked inheritance，IPEX)［14］。调节性T细胞不仅能够表达重要的膜表面分子CD25，还可以表达杀伤性T淋巴细胞相关抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子家族相关基因(Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related gene，GITR)等膜分子，这些细胞表面膜分子对于Tregs的功能和增殖都具有重要的调节作用［15］。调节性T细胞还可以分泌具有免疫抑制功能的细胞因子，例如IL-10和转移生长因子β(Transforming growth factor β，TGF-β)等［16］。调节性 T 细胞存在于淋巴结、脾脏和外周血中，维持着免疫系统的稳定，能够在体内抑制多种免疫细胞的功能，例如抗原呈递细胞和效应性 T 细胞(effector T cell，Teff)［16］。鉴于调节性T细胞的特性和功能，在临床上具有很大的应用潜能，研究发现在体外用白细胞介素2(Interleukin 2，IL-2)和抗CD3 mAb等细胞因子来扩增的人CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞没有失去免疫抑制功能，因此通过改变人体中的Tregs的数量和分布有望治疗某些自身反应性疾病、炎症反应、过敏性疾病和肿瘤等［17］。

2．2 调节性T细胞的免疫作用机制 调节性T细胞在免疫系统中的抑制作用机制目前研究的还不是很清楚，同样对Tregs免疫机理方面的研究也是免疫学热点之一。科学家们常常用体外细胞增殖和Tregs特异性基因敲除的方法来研究调节性T细胞的免疫作用机制。目前研究结果表明调节性T细胞在体内的免疫抑制功能依赖于IL-10和TGF-β等细胞因子或者是由免疫抑制性受体CTLA-4介导的细胞接触［16］。

调节性T细胞可以分泌多种炎症相关的细胞因子，IL-10和TGF-β等细胞因子对于Tregs抑制功能的发挥有着重要的作用。TGF-β能够和IL-2协同阻止细胞凋亡和促进效应性细胞活性，并且TGF-β对细胞毒性T淋巴细胞的增殖起着重要作用。重要的是，TGF-β能够增加CD4+T细胞中CD25的表达，刺激增加外周血中CD4+CD25+调节性T细胞的数量，并且这些增殖的Tregs能够抑制CD8+T细胞的增殖和细胞毒作用［18］。CD4+CD25+调节性T细胞能够抑制抗原刺激的T细胞分泌IL-2，从而抑制了T细胞的增殖［19］。IL-10在免疫抑制中扮演着重要的角色，IL-10能够抑制效应性淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞产生炎症细胞因子，也能够诱导抗原呈递细胞表达MHCⅡ型分子［20］。IL-10可以下调APC细胞表面的共刺激分子，于是减少了APC细胞和 T细胞的作用，从而下调机体的免疫功能［21］。因此TGF-β和 IL-10等细胞因子对于机体急性移植排斥和炎症反应等疾病的抑制有重要作用［20，22］。

研究表明，调节性T细胞和效应性T细胞也可以通过细胞与细胞之间的直接或间接接触来调节机体免疫系统的功能，这可能也是Tregs发挥免疫抑制作用的重要途径［23］。Onishi等［24］在2008 年根据自己和前人的研究结果提出了Tregs对其他T细胞的激活和增殖进行抑制的两步模型:首先白细胞功能相关抗原1(Leukocyte function-associated antigen-1，LFA-1)能够促使调节性T细胞和未成熟树突状细胞(Dendritic cells，DCs)的聚集;随后 LFA-1和CTLA-4能够下调DCs上面CD80和CD86的表达，这样会阻止APC细胞对T细胞的活化，从而导致了特异性的免疫抑制和耐受。淋巴细胞活化基因-3(Lymphocyte activation gene-3，LAG-3)是Tregs表达的CD4相关跨膜蛋白，LAG-3能够与 APC上的MHCⅡ分子结合从而抑制DCs的激活和免疫刺激能力，这很有可能是Tregs发挥免疫功能的一种新的分子机制［25］。调节性T细胞分泌的纤维蛋白原样蛋白2(Fibrinogen-like protein 2，FGL2)是一种重要的免疫调节分子，FGL2能够下调T细胞的活性、抑制DC的成熟和诱导B细胞的凋亡，还有抗FGL2抗体在体外能够完全抑制调节性T细胞的活性［26］。

CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的免疫抑制分子机制是复杂的，Tregs对机体免疫系统的作用和细胞因子的分泌、细胞间的接触、细胞相关基因的表达以及相关膜蛋白的表达都有着密切的关系，对Tregs免疫抑制机制方面的研究结果也是越来越多。新发现的细胞因子IL-35具有重要的生理免疫功能，可能介导调节性T细胞对效应性T细胞的抑制作用［27］。β-半乳糖苷结合蛋白(Galectin-1)被分泌到Tregs的表面，能够破坏Teff细胞的细胞周期和抑制前炎症因子的产生［28］。活化的CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞能够诱导颗粒酶B(Granzyme B)的上调，颗粒酶B能够引起自然杀伤性细胞和T细胞的死亡［29］。神经菌毛素1(Neuropilin 1，Nrp1)能够促进Tregs和DCs的相互作用［30］。相关的研究很多，这将会为阐明调节性T细胞的分子作用机制和临床应用提供有力的支撑。

3 调节性T细胞与消化道疾病

近年来的研究表明某些消化道疾病(如IBD、胃癌和慢性肠胃炎等)与免疫系统中 CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞的功能有着密切的联系。炎症性肠病是一种慢性的特发性肠道疾病，IBD的发病机制至今也没有明确的定论，IBD往往是由于遗传因素和环境因素等多重因素的结合而导致的。IBD主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)。目前研究认为肠胃黏膜免疫紊乱是导致IBD发生的重要原因之一，调节性T细胞在免疫系统中起着负向的免疫调节作用，Tregs和多种自身免疫性疾病的发生关系密切，一些科学家认为调节性T细胞能够有效地阻止或者下调IBD的发生，炎症性疾病主要是由分泌促炎因子的效应性T细胞和具有免疫抑制功能的调节性T细胞的相互作用而共同调节的［31］。Maul等［7］通过对来自IBD病人外周血中分离的CD4+CD25high调节性T细胞的研究发现，在IBD病人中CD4+CD25high调节性T细胞不仅数量增多并且没有丧失对免疫细胞的抑制能力，但是随着病人病情的发展FOXP3+Tregs的数量是变化的。Yu等［32］研究发现和正常人体相比较，在UC患者结肠中炎症和非炎症区域的固有层中FOXP3+CD4+T细胞的数量是增加的，UC患者肠系膜淋巴结(Mesenteric lymph nodes，MLN)中CD4+CD25+T细胞能够表达FOXP3并且能够抑制自体同源的MLN中CD4+CD25－T细胞的增殖，另外通过细胞共培养实验表明CD4+CD25+T细胞能够抑制Th1(IFN-γ、IL-2)和Th2(IL-5、IL-13)细胞分泌细胞因子。Kelsen 等［33］研究发现来自克罗恩病患者和正常人体的FOXP3+CD4+CD25+调节性T细胞均具有调节功能，并且都能够抑制自体同源的CD4+T细胞的增殖和细胞因子的分泌。辅助性 T17细胞(T helper 17 cells，Th17)是一类新发现的CD4+T细胞亚型，该类细胞在免疫系统中具有重要的调节作用，Th17与机体的炎症反应、自身免疫性疾病和肿瘤等疾病有密切关系［34］。Eastaff-Leung 等［35］研究发现在 IBD 患者外周血中Tregs和Th17细胞的数量分别减少和增加，这就说明Th17和Tregs之间平衡的失调以及相互作用异常对于IBD的发生具有重要的作用。这些研究结果表明IBD的发病原因复杂而多变，IBD和CD4+CD25+Tregs的数量和功能异常有着密切关联，如今已将调节性T细胞作为IBD疾病临床治疗的重要靶点之一。

Cheng［36］等发现在胃炎、消化性溃疡和胃腺癌患者中FOXP3+调节性T细胞的数量是增加的，调节性T细胞的数量和慢性胃炎、萎缩性胃炎和腺癌的组织学等级是呈正相关的。Chen［37］等研究发现在贲门窦癌小鼠模型中，诱导和激活引流淋巴结中的CD4+CD25+Tregs能够抑制肿瘤微环境的免疫反应。Szczepanik［38］等研究发现在胃癌患者的外周血中CD4+CD25+Tregs数量的绝对值是减少的，但是这种现象没有在结直肠癌患者身上发现。然而不少实验的研究结果也是相互矛盾的，Yuan等［39］研究发现在胃癌患者中胃癌细胞能够通过分泌细胞因子TGF-β1来诱导CD4+FOXP3+调节性T细胞的增殖，这说明胃癌的发生不仅和调节性T细胞功能和数量的变动有关，并且肿瘤微环境和免疫细胞之间的相互作用也调节着肿瘤的发生发展。IL-6能够调节T淋巴细胞的抗凋亡能力和诱导激活Th17细胞，并且能够控制Tregs和Th17细胞平衡，因此IL-6就可以用来治疗和炎症相关的消化道疾病［40］。TGF-β诱导的FOXP3+调节性T细胞能够抑制Th1细胞诱导的实验性结肠炎［41］。运用抗CD25单克隆抗体和阻断FOXP3信号通路等可以调控体内的调节性T细胞，用于治疗相关的肠胃道炎症疾病［42］。调节性T细胞在临床研究上面具有很大的应用潜能，现在医生可以通过单克隆抗体技术、RNA干扰技术和基因工程技术等来改变调节性T细胞的迁移、分化、增殖、功能和信号转导，来治疗和Tregs相关的消化道疾病、自身免疫性疾病和肿瘤［43-45］。

4 调节性T细胞与其他疾病

调节性T细胞在维持机体的免疫系统稳定方面发挥着不可或缺的作用，人类多种疾病的发生都与调节性T细胞有着密切的联系［46］。1型糖尿病(type 1 diabetes，T1D)是一种慢性的自身免疫性疾病，自身反应性T细胞不断地损害胰岛中分泌胰岛素的β细胞，研究发现调节性T细胞不仅可以抑制效应性T细胞，还可以抑制组织的浸润来治疗或者缓解T1D的病情［47］。Mottonen 等［48］研究发现在类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)患者关节滑液中的CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞能够高水平的表达CTLA-4、GITR、OX40和FOXP3，而外周血中的调节性T细胞却没有明显变化，调节性T细胞能够调节效应性T细胞和APCs的功能，从而影响RA的发生。同样，系统性红斑狼疮和多发性硬化等自身免疫性疾病也同CD4+CD25+调节性T细胞有着重要的关系。现代医学还利用调节性T细胞的特性来治疗器官移植带来的排斥反应，调节性T细胞能够抑制移植部位自身免疫反应来减轻对机体移植物的损害［49，50］。CD4+CD25+调节性T细胞对于肿瘤的发生、迁移和扩散等也有着重要作用，肿瘤微环境中的细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞等免疫性细胞的功能改变或者缺失和Tregs有着密切关联［4］。

5 结论

调节性T细胞作为一类重要的CD4+T细胞亚型，在维持机体外周耐受和调节免疫系统稳定方面起着关键的作用。消化道疾病是人类常见的复杂疾病，研究表明CD4+CD25+调节性T细胞与炎症性肠病、胃癌和直肠癌等众多消化道疾病的发生有着密切的联系，临床上面可以将调节性T细胞作用靶点，这为多种疾病的免疫治疗提供了新的治疗策略。调节性T细胞是现代医学和免疫学的研究热点，其免疫作用机制的阐明和体外高纯度CD4+CD25+调节性T细胞的分离将会为临床应用提供坚实的基础。

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