红细胞生成素水平与多发性硬化合并贫血的相关性

王德河，李咏梅，吴彤华，李 晶，苏丹惠，项诺巍，职心乐

1天津市滨海新区汉沽医院干部病房，天津 300480

2天津医科大学基础医学院微生物学教研室，天津 300070

3天津市第一中心医院免疫科，天津 300192

4天津医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系，天津 300070

多发性硬化是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病，其发生与遗传因素、感染和环境等多种因素有关。免疫系统疾病患者经常会合并贫血，贫血症状可以显著影响患者的生活质量并影响治疗效果［1-3］。红细胞生成素 (erythropoietin，EPO)在红细胞产生过程中起着重要的调控作用，以实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型为研究对象的临床前实验研究结果表明，EPO可减缓症状出现、减少炎性细胞因子产生［4］。目前尚未见相关研究报道EPO在多发性硬化并发贫血患者中分泌是否减少，是否存在对EPO反应降低的情况。为此，本研究比较了多发性硬化并发贫血患者、单纯缺铁性贫血(iron deficiency anemia，IDA)患者及健康对照的血清EPO水平等指标，以了解多发性硬化并发贫血患者EPO水平，为多发性硬化的临床治疗和机制研究奠定基础。

对象和方法

对象 本研究中多发性硬化并发贫血病例来自2006年至2010年某三级甲等医院免疫科患者，对照组中的IDA病例来自同院同期血液科患者，正常健康对照来自于同质社区体检人群。入选标准:(1)年龄18～70岁;(2)血红蛋白 (Hb)小于100 g/L。排除标准:(1)最近1个月有失血等慢性失血情况;(2)近2个月使用过EPO;(3)血清肌酐 (creatinine，Cr)超过正常上限的2倍;(4)血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)超过正常上限的2.5倍或总胆红素 (total bilirubin，TBIL)＞20 mg/L;(5)血小板低于50×109/L;(6)合并自身免疫性溶血性贫血 (Coombs试验阳性)。

方法 采集外周血及骨髓标本，分别检测外周血常规、网织红细胞计数、血红蛋白，采用日立7600全自动生化分析仪测定血清中Cr、Ca、ALT、天冬氨酸氨基转移酶 (aspartate transaminase，AST)、TBIL和总蛋白等含量及骨髓增生程度。血清EPO检测采用酶联免疫吸附试剂盒。

结 果

多发性硬化并发贫血患者临床特征 共纳入多发性硬化并发贫血患者和IDA患者64例，其中，男26例，女38例，年龄17～76岁;健康对照80人，其中，男36人，女44人，年龄18～72岁。病例组包含31例多发性硬化并发贫血患者，其中，男11例，女20例，年龄18～70岁，病程6个月～25年，患者表现为血清铁 (serum iron，SI)降低，总铁结合力(total iron binding capacity，TIBC)升高。31例多发性硬化并发贫血患者中，9例Hb为30～60 g/L，17例为60～90 g/L，5例为90～100 g/L;25例为缺铁性贫血，1例为巨细胞性贫血，5例为其他;14例骨髓增生明显活跃，16例活跃，1例减低;29例红细胞系增生活跃，2例减低;20例骨髓内外铁水平均降低，11例正常;22例血清铁蛋白 ＜60μg/L，9例 ＞60μg/L。

网织红细胞及血清Cr检测结果 多发性硬化合并贫血组、缺铁性贫血组和健康对照组的血清Cr水平分别为 (98.7±11.6)、(97.6±19.5)和(82.5±10.8)μmol/L，差异有统计学意义 (P＜0.05);网织红细胞计数分别为(2.31±1.06)%、(2.42±0.91)%和 (1.21±0.29)%，差异有统计学意义 (P＜0.05);缺铁性贫血组与多发性硬化并发贫血组的网织红细胞计数差异无统计学意义 (P＞0.05)。

血清EPO水平检测结果 多发性硬化合并贫血组、缺铁性贫血组和健康对照组的血清EPO水平分别为 (101.3±17.6)、(166.1±8.7)和 (167.1±7.3)U/L，多发性硬化并发贫血组血清EPO水平明显低于IDA组和健康对照组 (P＜0.01)，IDA组与健康对照组间差异无统计学意义 (P＞0.05)。

血清血红蛋白水平 多发性硬化合并贫血组、缺铁性贫血组及健康对照组男和女Hb水平分别为(75.4±11.2)和 (73.4±13.4)g/L、(81.3±14.5)和 (81.2±14.5)g/L及 (133.8±10.9)和 (123.9±13.4)g/L，3组中不同性别的Hb水平差异均有统计学意义 (P＜0.05);两两比较，多发性硬化并发贫血组和IDA组与健康对照之间的差异均有统计学意义 (P＜0.05)，但多发性硬化并发贫血组与IDA组间差异无统计学意义 (P＞0.05)。

多发性硬化合并贫血患者贫血程度与血清EPO水平的关系 Hb为30～60 g/L、60～90 g/L和90～100 g/L组患者的血清EPO水平分别为 (95.7±9.6)、(101.7±8.1)和 (123.7±9.3)U/L，各组间差异均有统计学意义 (P＜0.05)。

多发硬化合并贫血患者Hb与EPO的相关性分析 多发硬化合并贫血患者的Hb与EPO呈显著负相关 (r=－0.633，P＜0.05)，IDA患者两者无相关性 (r=－0.013，P＞0.05)。

讨 论

多发性硬化症是一种免疫系统疾病，累及多系统多器官，临床表现复杂，多种多样，容易合并血液学异常，而贫血是包括多发性硬化在内的多种免疫系统疾病血液学异常最常见的表现之一［1-3，5］。贫血可分为非免疫性和免疫性两种，免疫因素的发生可能与自身免疫有关，包括抗幼红细胞抗体、抑制红细胞生成、T细胞参与的细胞免疫反应等，多发性硬化症患者体内存在抗EPO受体的抗体，使EPO受体受损［6］，但其是否有EPO的分泌及反应降低，目前尚未见相关临床研究报道。本研究比较了多发性硬化合并贫血患者与IDA患者的血清EPO水平，为避免干扰，排除了具有肝、肾功能障碍及其他可能影响EPO水平因素的患者，同时检测了一些生化指标作为安全性参数，保证了各组之间的可比性。

本研究结果提示，与IDA患者 (EPO反应是正常的)相比，多发性硬化并贫血患者的EPO反应不足。在IDA患者中，EPO与血红蛋白呈负相关，而在多发性硬化合并贫血患者中，这一关系已消失。这些结果表明，多发性硬化患者的EPO对贫血的反应同正常对照相比是钝化的。因此，可将单纯IDA患者作为EPO对贫血反应的正常参照［7］。此次研究结果也显示IDA患者的EPO水平与健康对照组的相似，两者差异无统计学意义，说明IDA患者血清EPO水平处于正常水平。因此在本研究中也选择IDA患者作为多发性硬化并发贫血患者是否存在EPO水平损害的对照。

在以往的研究中，关于免疫系统疾病合并贫血患者EPO的反应与本研究结果类似，即EPO呈相对低水平。有研究对92例风湿免疫系统疾病患者进行分析，发现其EPO水平低于IDA患者对照，尤其是当血红蛋白水平相匹配时更为明显［8］，本研究也得出类似结果。多发性硬化合并贫血患者血清EPO下降，且其水平与贫血严重程度呈正相关，说明多发性硬化作为一种免疫系统疾病可能与贫血相互影响并且使患者EPO水平降低，提示合并贫血的多发性硬化症患者EPO的分泌及反应降低。EPO反应钝化的原因目前尚不清楚，研究显示IL-1、IL-6和其他细胞因子分泌增加既可以抑制红系祖细胞的增殖，也钝化了血清EPO对血红蛋白下降的正常反应［9］。

综上，本研究发现多发性硬化合并贫血患者中EPO的分泌相对不足，EPO在这些患者中的相对缺乏与贫血产生有关，目前重组人EPO因其具有神经保护和神经再生作用而被用于多发性硬化临床治疗试验［10］。本研究结果提示多发性硬化合并贫血患者可能会从治疗剂量的EPO中受益，从而为EPO在多发性硬化治疗中的应用及作用机制的研究提供依据。

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