他汀类药物的临床应用研究进展

庞良芳

(武汉市东湖医院药剂科，湖北 武汉 430074)

他汀类药物的临床应用研究进展

庞良芳

(武汉市东湖医院药剂科，湖北 武汉 430074)

他汀类药物(statins)通过抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，是治疗动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的基本药物。研究表明，他汀类药物还存在着非胆固醇依赖的多效性，包括改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌增殖，促进血管新生，抗炎，抗氧化以及减轻血管和心肌重构等。本文就他汀类药物临床应用作一综述。

他汀类药物；临床应用；进展

心血管疾病如冠心病、高脂血症、AS等日益威胁着人类健康和生命，他汀类药物调脂治疗是近年来冠心病治疗里程碑式的一大进展，可明显降低心血管事件的病死率，本文就他汀类药物临床应用作一综述。

1 他汀类药物概况

自1976 年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来，目前已建立起了日益庞大的他汀家族[1]。现已开发了三代，第一代有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀；第二代有氟伐他汀；第三代有阿托伐他汀、西立伐他汀。其中西立伐他汀因为严重的肌病不良反应于2001 年撤市停用[2]。虽然所有他汀类药物具有相同的作用机理，但是它们在化学性质、药物代谢动力学、效能、费用等方面区别颇大[3]。降低低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)最强的是阿托伐他汀，其次是辛伐他汀。在临床需要接受较多药物的患者，普伐他汀产生药物相互作用的可能性较小，因为它不被CYP450 酶代谢。临床上应根据患者具体情况合理用药。

2 他汀类药物的调脂作用

他汀又名羟甲基戊二酸单酰辅酶A(Hydroxymethylglutaryl CoA，HMG-CoA)还原酶抑制剂，由于HMG-CoA是合成胆固醇的限速酶，HMG-CoA还原酶可使HMG-CoA转变为羟甲基戊二酸。他汀类药物具有羟甲基戊二酸的活性结构，一方面可进入体内水解成相应的活性酸竞争性抑制HMG-CoA还原酶，从而阻断HMG-CoA的转化，使内源性胆固醇合成减少，降低血清中LDL-C及总胆固醇的水平。另一方面，他汀类药物对HMG-CoA的抑制作用可刺激肝脏内LDL受体密度的增加，加快血浆LDL-C的清除，另外LDL受体内还可与LDL-C结合，增加极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)的降解，使VLDL水平下降，由于VLDL是肝内合成三酰甘油的主要载体，因此又会引起三酰甘油水平降低、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)浓度升高，所以他汀类药物是临床治疗高胆固醇血症和高LDL-C胆固醇血症的首选药物，是临床上疗效明确的调脂药[3]。有研究显示，口服罗伐他汀5mg可使大多数高脂血症患者血浆中LDL-C水平减少42%～52%，三酰甘油降低16%，总胆固醇降低30%，载脂蛋白B2减少33%，HDL-C提高8%～13%。多个随机双盲和安慰剂对照的临床研究均证实，汀类药物能显著降低高脂血症患者的病死率及其心血管事件的发生率。

3 他汀类药物的多效性作用

随着他汀类药物临床应用的增多及基础研究的深入，人们发现他汀类药物产生的获益远大于降脂作用本身，并且观察到使用他汀类在其降脂作用尚未显现时即可产生获益，提示他汀类有独立于降脂作用之外其他作用，称之为他汀类药物的多效性(Pleiotropiceffects)。现已发现和证实的作用包括改善血管内皮功能、抗炎作用、抑制血小板功能、抑制血栓形成、抗氧化和稳定动脉粥样硬化斑块等。

3.1 改善血管内皮功能

血管内皮细胞损伤脱落和功能异常，引起炎性细胞黏附、血小板聚集和凝血亢进是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)主要病理生理基础。内皮细胞功能失调是发生动脉粥样硬化的始动环节，动脉粥样硬化又可加重内皮功能失调。研究发现，在临床发生ACS早期他汀类药物可通过改善内皮细胞合成与分泌，稳定动脉粥样硬化病灶，由此减少急性冠状动脉事件再次发生[4]。他汀类药物改善内皮功能的机制是通过抑制异戊二烯类的合成，上调内皮型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，eNOS)的表达及其活性，增加内皮细胞中一氧化氮(NO)的合成；并抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的灭活，介导血管舒张，抑制平滑肌细胞增殖和迁移，并抑制白细胞向血管内皮趋化及血小板的黏附聚集，从而发挥改善内皮功能的作用。

3.2 抑制炎症

ACS患者的白细胞、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)等炎性反应标志物一般均较高，提示病变中炎症的病理特征，研究发现他汀类药物对多种炎性因子具有调节作用[5]。其作用机制包括：①抑制黏附分子表达，如P-选择素、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)、巨噬细胞黏附分子-1(Mac-1)、单核细胞等，从而减少血管内皮损伤；②抑制巨噬细胞生成细胞因子、降低巨噬细胞活性，稳定动脉粥样斑块；③CRP。血清超敏C反应蛋白与血管炎的发生有关，可预测ACS的发生、发展及预后。此外，他汀类药物还能有效调节保护性细胞因子而抑制炎性反应，如IL-10。

3.3 抑制血小板聚集和血栓形成，增强粥样斑块稳定性

他汀类药物可改变动脉粥样斑块中脂质核心的容量、成分及机械特性。使危险斑块变成稳定斑块，从而减少急性心血管事件发生[6]。他汀类药物影响血小板和凝血/纤溶系统，其可能为[7]：他汀类药物可以上调eNOS而抑制血小板聚集和血小板活性下调，降低血小板膜的胆固醇含量而增加膜的流动性从而抑制血小板聚集；降低凝血过程中多种凝血因子活性，如降低组织因子、Ⅶ、V 因子活性；他汀类药物降低纤维蛋白原水平、增强组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的表达、抑止纤溶酶原激活物抑制剂(TFPI)的表达[8]。

3.4 抗氧化作用

大量体内、体外实验均证实，他汀类药物通过抑制合成氧自由基的酶和上调抗氧自由基酶活性，减少血管氧自由基[9]。同时在信使核糖核酸(mRNA)和蛋白质水平上调过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶的活性，从而发挥其抗氧化作用。氧自由基可诱导炎性递质释放，激活趋化因子，参与细胞凋亡、增殖、分化等多种功能。

3.5 抑制泡沫细胞形成LDL

进入内皮下，吸引单核细胞进入血管壁，并引发一系列炎性反应，单核巨噬细胞吞噬氧化的LDL，形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡后释放游离的LDL，形成脂质核心[10]。他汀类药物通过抑制甲羟戊酸的合成抑制泡沫细胞，在防治动脉粥样硬化过程中起重要作用。

3.6 抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡

大量动物实验显示他汀可减轻心力衰竭大鼠的心脏重量、增加EF值、抑制心肌重塑和减少心肌细胞凋亡[11]。研究指出，普伐他汀可能通过降低基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9的水平和活性以及抗氧化作用，从而防止和抑制左心室重构。新近研究指出，人冠状动脉中，氟伐他汀也可以激活核因子E2相关因子2(Nrf2)，使抗氧化反应元件(ARE)驱动的转录活性升高而介导抗氧化作用[12]。

4 不良反应

随着对他汀类药物研究的不断深入，其不良反应的报道也呈上升趋势。比较严重的不良反应主要有肝损伤、肌病和神经系统不良反应等；其他常见不良反应有腹胀、腹泻、便秘、头痛、失眠、皮疹、血栓性血小板减少等。

4.1 肌病

肌病包括肌炎和横纹肌溶解，是HMG-CoA还原酶抑制剂所致的最典型且严重的不良反应，临床表现为肌无力、肌痛、无尿、血清肌酸激酶(CK)升高等，发生率约为1%。他汀类药物与CYP450的一种基因亚型(CYP3A4)抑制剂或底物合用，会增加肌病的发生率，可能是因它们抑制了他汀类药物的代谢，使其血药浓度升高[13]。这些药物包括：环孢素、红霉素、克拉霉素、奈法唑酮、抗真菌药和蛋白酶抑制剂，贝特类、烟酸亦会增加肌病发生的危险性。据报道辛伐他汀与吉非贝齐、胺碘酮、红霉素、烟酸、氟康唑这些药物合用时发生横纹肌溶解的情况屡见不鲜。据报道，吉非贝齐与他汀类药物合用会增加后者的最大血药浓度，吉非贝齐与瑞舒伐他汀和西立伐他汀联用时，他汀类最大血药浓度可升高2～3倍。

4.2 血栓性血小板减少性紫癜

此不良反应少见。据文献报道，某男性高胆固醇血症患者，给予辛伐他汀10mg，po，bid，第2次服用后面部、胸部、肢端即出现弥漫性瘀斑，经检查血小板较少，＜10×109/L，提示洛伐他汀、辛伐他汀与双香豆素类抗凝药物合用时，应及时调整抗凝药剂量。

4.3 精神抑郁

4例女性高脂血症患者，每晚服用普伐他汀1mg，治疗12周时出现精神抑郁症状。其中1例因伴有高血压而加服依那普利治疗，精神抑郁加重，产生自杀念头，8周后停用普伐他汀，未用抗抑郁药，用药l0w后症状改善。

4.4 感觉异常和脱发

22例高脂血症患者服用辛伐他汀出现感觉异常，多发生于面部、头皮、舌头和四肢，临床表现为麻木感、烧灼感、皮肤过敏或疼痛。出现反应的时间各不相同，从用药当天到治疗1年不等，并有16例高脂血症患者服用辛伐他汀引起脱发，女性占13例，出现症状时间为3d～15个月。

5 展 望

虽然他汀类药物的有些作用机制还不是完全清楚，而且还有很多关于这类药物的大样本临床试验正在进行之中，但是已完成的临床试验已有力的证实了其对心脑血管病的防治均存在明确的有益影响。我们相信他汀类药物的应用前景一定会更加光明。

[1] 仝其广.他汀类药物的安全性问题[J].中国实用内科杂志,2007, 27(9):655.

[2] 鄙琳,曹立亚,雷建军,等.9种常见调血脂药之间的比较[J].中国循证医学杂志,2005,5(1):8-21.

[3] Zhou Q,Liao JK.Pleiotropic effects of statins.-Basic research and clinical perspectives- [J].Circ J,2010,74(5):818-826.

[4] Giannotti G,Landmesser U.Endothelial dysfunction as an early sign of atherosclerosis[J].Herz,2007,32(7):568-572.

[5] Chang CZ,Wu SC,Lin CL,et al.Atorvastatin preconditioning attenuates the production of endothelin-1 and prevents experimental vasospasm in rats[J].Acta Neurochir (Wien),2010,152(8): 1399-1406.

[6] Erbs S,Beck EB,Linke A,et al.High-dose rosuvastatin in chronic heart failure promotes vasculogenesis,corrects cardiac remodelingresults from a randomized,double-blind,and placebo-controlled study[J].Int J Cardiol,2011,146(1):56-63.

[7] Matsumura M,Fukuda N,Kobayashi N,et al.Effects of atorvastatin on angiogenesis in hindlimb ischemia and endothelial progenitor cell formation in rats[J].J Atheroscler Thromb,2009,16(4):319-326.

[8] Thuc LC,Teshima Y,Takahashi N,et al.Mitochondrial K(ATP) channels-derived reactive oxygen species activate pro-survival pathway in pravastatin-induced cardioprotection[J].Apoptosis,2010, 15(6):669-678.

[9] Sun YM,Tian Y,Li X,et al.Effect of atorvastatin on expression of IL-10 and TNF-alpha mRNA in myocardial ischemia-reperfusion injury in rats[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,382(2): 336-340.

[10] Liao JK,Laufs U.Pleiotropic effects of statins[J].Annu Rev Pharmarcol Toxicol,2005,45(1):89-118.

[11] Watanabe T,Yasunari K,Nakamura M.Antioxidative actions of statins: Polertial mechanisms for antiathersclerotic effects[J].Mini Rev Med Chem,2006,6(5):505-508.

[12] Fujiwara T,Saito S,Osanai T,et al.Decreased plasma and cardiac matricmetallo proteinase activities in patients with coronary artery disease and treated with pravastatin[J].Eur J Pharmaco,2008,594 (1/3):146-151.

[13] Alsheikh-Ali AA,Maddukuri PV,Han H,et al.Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes,rhab domyolysis,and cancer:insights from large randomized statin trials[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(5):409-418.

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1671-8194（2013）25-0064-02