间充质干细胞治疗放射性肠损伤研究进展

孙瑞婷，王 华，吴祖泽

(1.北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100022;2.军事医学科学院放射与辐射医学研究所血液病理学研究室，北京 100850)

随着科学技术的发展，核能技术已不仅用于军事，在医疗、科研和工农业等各个领域均得到广泛应用。核武器爆炸、核辐射事故、肿瘤过度放疗、骨髓移植全身照射预处理都会造成放射性损伤。特别是目前恶性肿瘤多发，放射治疗因其实效性及相对低的费用已成为一种主要的治疗手段［1］。据统计，癌症患者治疗过程中70%需要采用放射治疗，但费用却只占总治疗支出的5%左右［2］。而放疗过程中，人体由于接受到射线照射会不可避免地造成放射性损伤。其中放射性胃肠病是最常见的并发症之一，占放射治疗并发症＞80%［3－4］。由于肠黏膜上皮生长代谢活跃，对电离辐射最为敏感，肠成为最主要的受损伤器官之一［5］。间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)是近年来生物治疗和再生医学的研究热点，目前国内外已有大量关于MSC治疗放射性损伤的文献报道［6－7］。本文就MSC治疗放射性肠损伤的研究进展进行综述。

1 间充质干细胞

MSC是一种成体多能干细胞，来源广泛且体外分离、培养和扩增操作简便，具有巨大增殖潜能，能向多种类型的细胞分化;MSC能分泌多种细胞因子，对多种免疫细胞有调节作用;同时具有向损伤组织迁移归巢的作用［8］，在多种组织损伤的治疗中有重要的研究价值。国际细胞移植学会对MSC做了具体的的定义:可黏附于塑料培养皿上贴壁生长;细胞表面抗原表型CD73，CD90和CD105为阳性，CD14或CD11b，CD19或 CD79α，CD34，CD45和 HLA－DR 为阴性;具有向成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞分化的能力。

MSC可分布于胎儿和成体的骨髓、骨膜、松骨质、脂肪、滑膜、骨骼肌、胎肝、乳牙、脐带、脐带血和胎盘中。其中脐带MSC因其独特优势越来越受到青睐，成为更具潜力的种子细胞。有研究显示，在脐带中MSC的收获量较脐带血和骨髓更高，为目前可以获得的来源最丰富的天然资源。MSC表达多种胚胎干细胞的特有分子标志，在有限扩增后其生物学特性保持不变［9］，与骨髓来源MSC相比，不会随着传代次数增加和机体年龄增长导致增殖能力和分化能力降低。Fan等［10］总结指出，脐带MSC在取材、细胞数量、自我更新能力和多向分化及伦理道德等方面均优于其他MSC，而且细胞个体差异较小、易于工业化制备等，所以脐带MSC具有更广阔的应用前景。

2 放射性肠损伤

2.1 起因与症状

放射性肠损伤是盆腔、腹腔和腹膜后恶性肿瘤经放射治疗或意外等主动或被动辐射损伤后引起的，是一种以胃肠道损伤为基本病变，以频繁呕吐、严重腹泻以及水电解质代谢紊乱为主要临床表现的急性放射病，病程具有初期、假愈期和极期3个阶段。Yeoh等［11］报道，在盆腔和腹部放疗期间，几乎所有患者均有胃肠道症状，特别是腹泻。严重急性放射性肠炎发病率可超过20%，最高可达70%。慢性放射性肠炎的发病率亦在15%以上。

辐射作为肠道黏膜屏障损伤的主要原因之一，可致小肠绒毛完整性破坏，增殖的隐窝细胞死亡，肠道细菌易位，黏膜溃疡、坏死和出血，肠梗阻，肠瘘，脓肿形成和腹膜炎，最终导致内源性败血症和多器官功能衰竭等致死性并发症［12－13］。

2.2 发病机制

目前临床上有大量放射性肠损伤病例，虽然其病理表现已清楚，但是放射性肠黏膜屏障损伤的发病机制复杂［14］，目前对它的发病机制并没有统一定论。

研究表明，P53［15］和 NF－κB 信号通路［16］参与了放射性肠道损伤。选择性地敲除消化道上皮细胞的p53基因，或者选择性地阻断NF－κB信号通路，会伴有大量非凋亡细胞的死亡，更易导致小鼠放射性肠道损伤，加速动物死亡。而Perkins等［17］指出这2条通路之间也有联系，NF－κB 在 P53诱导的细胞凋亡中扮演着重要角色。放射导致肠上皮细胞发生增殖抑制，这些快速增殖的上皮细胞对辐射特别敏感，更易受到损伤，凋亡细胞增加，细胞变性坏死，进而破坏上皮结构的完整性。此外，已有报道，胰蛋白酶激活受体2在肠辐射早期损伤的发病机制中也发挥了作用［18］。胰蛋白酶激活受体2拮抗剂可能具有减轻辐射治疗副作用所造成的肠道损伤的潜能。

Kirsch等［19］为了避免胃肠道血管内皮细胞的凋亡和因胃肠综合征引起的死亡，敲除了放射性小鼠的促凋亡蛋白基因Bax和Bak，他们用克隆形成法抑制内皮细胞的凋亡显示隐窝上皮细胞也有调亡，只是程度减轻，结果表明内皮细胞凋亡在放射性肠道损伤过程中只发挥部分作用。所以有学者认为，这2种类型细胞可能都参与了放射性肠道损伤，隐窝上皮细胞应该是放射性杀伤最重要的靶点，而内皮细胞的凋亡或许是继发于隐窝上皮细胞放射损伤的一种表现［20］。目前，大家更倾向于这一观点。

此外，辐射造成的免疫细胞减少或者切除肠道感觉神经等均会加剧肠道放射损伤。Garg等［21］发现，小鼠经8.0 Gy全身照射后，肠黏膜巨噬细胞、中性粒细胞和B，T淋巴细胞数量均明显减少。加大照射剂量，部分上皮内淋巴细胞发生变性和坏死，从而削弱肠上皮的屏障功能。Linard等［22］发现辐射会诱导Th2细胞发生极化，而Th2免疫应答是肠辐射致使胶原沉淀的原因所在。还有研究表明，肿瘤坏死因子α、白细胞介素 1β(interleukin－1β，IL－1β)、IL－6、可溶性细胞间黏附因子1等炎症因子的大量分泌可加剧肠损伤的发生［23］。总之，靶细胞损伤和炎症细胞因子失衡是放射性肠损伤发生、发展的主要因素。

2.3 治疗现状

目前对于放射性肠损伤的治疗，常规使用支持疗法，包括输血、补液、电解质、抗生素以及抗病毒药物、细胞因子或者是对症治疗如促进胃肠动力及外科手术等，疗效有限。对于患者来讲骨髓移植虽然最有效，但配型困难。建立体外肠干细胞培养模型是非常可靠的方法，但体外分离和培养肠上皮干细胞都非常困难，分离的细胞很容易被诱导分化或死亡。

有研究者将蜂蜜、参苓白术复方提取物用于肠道放射损伤的研究，高志买等［24］利用小鼠腹部局部照射后立即灌胃中药复方的方法进行体外实验，证明参苓白术复方能促进辐射后小肠上皮细胞的增殖，明显提高小鼠存活率。其具体的作用机制以及最佳给药剂量尚不十分清楚。目前，腹腔镜外科技术在胃肠道肿瘤治疗中具有明显优势［25］，已从最初的腹腔镜辅助手术到实现了全腹腔镜手术。但是，腹腔镜治疗放射性肠损伤在国际上尚无系统报道。

3 间充质干细胞在放射性肠损伤治疗中的应用

MSC的分离、纯化、培养及体外增殖技术已经比较成熟。MSC在体内外可诱导分化为多种细胞，改善多种损伤组织的结构与功能，已被广泛应用于移植物抗宿主病、退行性骨关节病、缺血性心脏病、放射性肺损伤等多种疾病的临床和基础研究。据报道，MSC 对辐射所致肺［26］、皮肤［27］和胃肠道［28］损伤及放烧复合伤［29］均具有很好的组织修复作用。临床前动物实验研究表明，干细胞可以在肠道定植并分化成功能性肠上皮细胞［30－31］，为MSC治疗放射性肠损伤提供了理论依据。

放射性肠损伤作为重要的适应证，动物实验结果已将显示较好的疗效。首先，MSC属于免疫赦免细胞，因此，在进行异体移植时不会发生排斥反应，保证了其效应的发挥。同时，移植的 MSC还可以发挥组织修复功能［30］。例如，Chapel等［32］在全身均匀照射的短尾猴体内移植入标记的MSC，82 d后在损伤的肌肉、皮肤、骨髓和肠道等组织仍可检测到标记细胞的存在。Devine等［33］通过输注自身或异体MSC对辐射损伤的成年狒狒进行治疗，发现胃肠道MSC的植入量最高，这表明移植入体内的MSC对辐射的敏感肠道组织会产生作用。Guo等［34］报道，MSC可以通过抑制Ⅰ型和Ⅲ型胶原的沉积以及基质金属蛋白酶1(matrix metalloproteinase，MMP－1)和金属蛋白酶组织抑制剂1(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP－1)等基因和蛋白的表达，从而发挥抑制组织器官纤维化的功能。通过直接注射的方法将MSC植入受照射小鼠体内，发现照射8 d后注入MSC小鼠的存活率和体质量明显高于单纯照射组。病理组织学检测结果表明，MSC注入治疗后27 d照射小鼠的肠损伤面积明显减小，部分已完全恢复，进一步表明MSC对放射性肠损伤具有治疗作用［13］。

因此，MSC可作为适宜的种子细胞和基因治疗载体，应用于肠损伤修复的研究。据统计，目前国际范围已注册200多项MSC相关的临床试验，其中肠道疾病占27项之多［35］。所以MSC在治疗放射性肠损伤方面应该具有广泛的应用前景。

4 间充质干细胞治疗放射性肠损伤的作用机制

目前MSC治疗放射性肠损伤的作用机制尚未完成阐明。研究表明，MSC主要是通过减轻炎症对肠组织的损伤以及促进损伤肠组织的修复达到治疗效果的。MSC尾静脉注射可以加快小肠绒毛的完整结构恢复，促进小肠绒毛上皮细胞恢复对Na+/K+和H2O的运转工能，促进存活的小肠干细胞的增殖分化。MSC能够有效治疗放射性肠损伤，其基础理论包括:无移植排斥反应，保证移植效率;可归巢到损伤局部，并分泌多种细胞因子，调节机体免疫，发挥抗炎作用;抑制隐窝干细胞的凋亡;抑制纤维化形成等。具体机制如下所述。

首先MSC有很强的免疫调节作用。一方面它能够抑制多种免疫细胞的活性，例如MSC可以抑制树突状细胞向外周迁移、抑制其成熟，同时能够抑制树突状细胞呈递外源性抗原物质［36］。其对T，B淋巴细胞和NK细胞也有较强的抑制作用。另一方面MSC还能分泌多种细胞因子，可以对肿瘤坏死因子发生反应，抑制γ干扰素、IL－12、肿瘤坏死因子α、IL－1β等的产生，分泌IL－4和IL－10等抑制性炎症介质，而后者能够抑制巨噬细胞和T细胞功能，对抗 IL－1，IL－6和IL－8等炎症介质。一般来说，炎症细胞因子基础水平较高者更易出现放射性损伤。MSC还通过影响CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞和Th1/Th2的平衡发挥免疫调节作用。在肠损伤引起的炎症反应中能够发挥抗炎功能，减轻炎症损伤［37］。

除此之外，MSC还可通过自身分化［28］、旁分泌和启动内源性修复等机制发挥组织修复作用。移植的MSC可以归巢至受损伤局部，同时在刺激因子的作用下分化为功能性肠上皮细胞，进而发挥组织修复功能［31］。可以通过释放多种生长因子，包括血管内皮细胞生长因子，胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子(HGF)等来发挥其促进血管生成的作用。MSC还可以通过释放细胞因子，发挥其抗凋亡作用，促进组织细胞增殖，从而局限损伤部位［38］。

综上所述，MSC治疗急性放射损伤的机制可能包括3个方面:①MSC可归巢到损伤组织局部，在体内诱导分化为需要的细胞类型;② 激活损伤组织局部干细胞的增殖和分化，达到组织修复的目的;③ 分泌多种细胞因子，调节机体免疫并促进组织结构与功能的恢复。其中，分泌细胞生长因子是MSC参与组织修复的重要机制。

5 基因修饰间充质干细胞治疗放射性肠损伤

MSC易于外源基因的转染和表达，可以作为基因治疗理想的细胞载体。理论上讲基因修饰的干细胞将具有干细胞治疗和细胞生长因子治疗的双重优势，并具有协同作用。一方面通过血液循环移植，MSC最初大部分蓄积或归巢于损伤部位，在发挥干细胞修复作用的同时，使局部高表达细胞生长因子，同时发挥细胞生长因子的生物学作用;而高表达细胞生长因子又可以促MSC的增殖、迁移及归巢，从而有可能加强干细胞的治疗效果。高分泌生长因子的增强型MSC在损伤性疾病治疗中将具有更高的应用价值。

近年来，基因修饰的MSC已经被广泛用于多种疾病的治疗［39］，也有望在放射性肠损伤治疗中发挥重要的作用。Abdel－Mageed等［40］首次用基因修饰的MSC治疗急性放射病，治疗效果明显优于未经基因修饰的MSC。他们采用超氧化物歧化酶基因转染的MSC治疗9 Gy γ射线全身照射的BALB/c小鼠，照射后24 h尾静脉注射。结果显示，超氧化物歧化酶基因转染的MSC组小鼠在照射后35 d存活率(52%)明显高于单纯MSC组存活率(9%)，并且超氧化物歧化酶基因转染的MSC组小鼠存活＞5个月。张坚等［41］用Ad－Easy系统构建 mCXCR4重组腺病毒，体外转染MSC，给接受13 Gy γ射线腹部照射后的C57BL/6J小鼠尾静脉注射，发现mCXCR－4基因修饰可明显提高MSC向肠道定植分化的能力，促进放射性肠损伤的修复。但关于其修复机制以及细胞定植后对肠黏膜增殖和肠屏障功能的影响，尚待深入研究。

6 结语

MSC在多项临床治疗以及临床前医学研究中发挥重要作用。但尽管如此，目前对MSC组织修复作用的研究主要集中于心、脑、肾和肝等实质器官，而对胃肠等空腔器官的研究还相对较少，而且MSC发挥治疗作用的机制尚无定论。另外，MSC及基因修饰MSC移植对组织损伤的治疗绝大多数局限于动物实验，距离临床实际应用还有很长的距离。

如何更好地利用MSC治疗放射性疾病，特别是发生率较高的放射性肠损伤是急需研究的课题。脐带MSC在损伤肠道内是否也可以很好地发挥修复作用，基因修饰对于MSC的治疗作用有何影响这些问题都没有得到临床试验证实。例如，HGF是作用于组织发育及组织再生过程中的最基本的细胞因子，能够促进肝脏细胞再生，抗纤维化及促进干细胞分化，除作用于肝细胞外，还对多种组织和细胞具有调控作用，包括刺激细胞增殖，促进细胞迁移及抑制细胞凋亡等。HGF作为修饰MSC治疗放射性肠损伤的理想因子，其疗效和机制尚待阐明。上述问题均是进一步研究MSC作为生物治疗种子细胞与载体的重要内容。

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