MMP-9/TIMP-1在肾间质纤维化过程中的作用机制及中医药对其干预的研究进展

韩园园魏仲南( 福建中医药大学，福建 福州 35008； 福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003)

MMP-9/TIMP-1在肾间质纤维化过程中的作用机制及中医药对其干预的研究进展

韩园园1魏仲南2(1 福建中医药大学，福建 福州 350108；2 福建中医药大学附属第二人民医院，福建 福州 350003)

肾间质纤维化；中医药；干预；研究进展

肾间质纤维化(RIF)是多种原因所致的细胞外基质(ECM)在肾间质的过度沉积导致炎症和纤维形成。研究表明，RIF的程度比起肾小球硬化与肾功能的相关性更密切[1]。基质金属蛋白酶(MMPs)作为ECM蛋白降解酶的一种，是调节ECM动态平衡的重要酶类，而金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)为其特异性抑制因子。MMPs/TIMPs保持动态平衡是维持ECM微环境相对平衡的关键[2]，而其中MMP-9/TIMP-1之间的平衡在RIF的发病机制中有着重要作用。

1 MMP-9/TIMP-l在RIF过程中的作用机制研究

MMP-9是由中性粒细胞和巨噬细胞受刺激后产生的，同时在肾小球的上皮 细胞等细胞受到各种细胞因子和生长因子的刺激后都能产生MMP-9，TIMP-1是MMP-9的天然抑制物，可与活化的MMP-9结合形成1:1复合物或与其酶原结合形成稳定的复合物而抑制其活性[3]。于俊生[4]、王福荣[5]均通过单侧输尿管梗阻(UUO)致大鼠肾间质纤维化实验发现梗阻后大鼠肾脏TIMP-1mRNA表达逐渐增加，而MMP-9mRNA先增加后降低，认为MMP-9/TIMP-l在RIF的发生发展过程中具有重要作用。董吉等[6]以环孢素（CsA）制造大鼠肾间质纤维化模型，观察CsA对肾脏引起的改变，发现CsA使肾脏TIMP-1mRNA的表达持续升高，早期肾组织MMP-9mRNA表达明显增加，晚期表达高于正常但较实验2周时减少。他认为MMP-9作为炎症介质，参与了炎性反应；而MMP-9/ TIMP-1表达的失衡，导致RIF的形成。Tomita等[7]设计可逆性及进行性肾小球系膜基质增厚的大鼠模型，发现进行性组的大鼠MMP-9mRNA表达水平较可逆性组明显下降，而两组TIMP-l mRNA表达水平差异无统计学意义，认为MMP9表达紊乱可能参与了肾小球系膜基质进行性增厚的进展。此外，研究发现肾硬化[8]、糖尿病肾病[9]等有ECM增多的肾脏疾病均有TIMP-1增多或MMPs/TIMP-1比例下降，提示TIMP-1的高表达或MMPs/TIMP-1比例的下降是导致肾脏纤维化的重要机制。

2 西医在延缓RIF进展方面的研究

近年研究提示肾间质病变的严重程度与肾脏疾病进展速度密切相关[10,11]。现代医学虽然在CRF晚期有替代疗法（血透、腹透）和肾移植可以应用，患者生命得以挽救，生活质量也得到—定改善，但无论是经济或是精神上，对患者及其家庭都是—个沉重的负担，且并发症多，远期病死率仍较高。

早期肾间质纤维化是可以完全逆转的[12]，但目前国内外均无特效的拮抗RIF的药物，TGF-β拮抗剂、TGF-β抗体、肝细胞生长因子等治疗方法多因疗效不显著、毒副作用大、费用昂贵等原因，无法得到广泛的应用[13]。

3 中医药对RIF过程中MMP-9/TIMP-l影响的研究

相对于西药缺乏特异性的抗纤维化疗效，中药因其多成分与多环节的作用特点，对此进行了大量的临床和基础研究，研究显示中药具有综合优势[14]。

王福荣[5]以健脾补肾法用补肾排毒合剂干预UUO大鼠模型，结果显示MMP-9在UUO组术后3d即升高，10d时达到高峰，继之下降，而TIMP-1的表达则呈现逐渐增高的趋势。中药干预治疗后，MMP-9在第10天后未见明显下降，TIMP-1的表达量则较UUO组减低。他认为该合剂通过影响MMP-9/TIMP-1基因的表达促进ECM的降解，延缓RIF进展。杨琳等[15]的研究结果说明MMP-9表达下降和TIMP-1表达增强参与了UUO肾小管间质纤维化的形成，而益气活血中药提取液（生黄芪15g，当归10g，赤芍10g，丹参30g，牛膝15g等）可能通过恢复MMP/ TIMP间的网络平衡来减少ECM中胶原蛋白的合成，从而达到减轻或抑制RIF进程的目的。复方鳖甲软肝方对UUO肾间质纤维化大鼠有肯定的疗效，免疫组化结果显示该方通过调节MMP-9/TIMP-1间的平衡，增加ECM的降解，降低纤维化程度，从而起到保护肾脏的作用[16]。谢席胜等[17]运用Western杂交检测UUO大鼠肾间质纤维化模型中TIMP-1的表达，结果显示TIMP-1的表达逐渐升高，经过三七总皂苷的干预后TIMP -1表达量较UUO组明显下降。故他推测三七总皂苷改善ECM积聚的机制可能是通过抑制TIMP-1的表达实现的，为临床使用三七类活血化瘀药物治疗纤维化病变提供了实验依据和理论指导。

4 结 语

由于肾间质纤维化的程度与肾功能受损的程度密切相关，而早期RIF甚至可以完全逆转，故对抗肾间质纤维化的分子机制的研究将成为今后研究的重点。现代医学在治疗RIF方面仍缺乏有效的方法，中医药对此则具有得天独厚的优势。而中医药在借鉴现代医学的研究成果时，应在系统筛选、深入研究中药的有效药理成分的基础上，找准切入点以重点突破才能充分发挥中医药在肾纤维化防治方面的优势和特色。

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