早期应用他汀类药物治疗急性冠脉综合征的研究进展

康传瑜

辽宁省第三人民医院药械科，辽宁 开原 112300

急性冠脉综合征 (acute coronary syndrome，ACS)是以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征，包括不稳定型心绞痛、无ST段抬高心肌梗死 (myocardial infarction，MI)和ST段抬高MI，是发达国家及我国人群致死致残的主要原因之一。对于ACS患者有效治疗开始越早就越能降低心血管事件的发生率。近年来研究发现，ACS患者早期应用他汀类药物可使复发事件 (再缺血、再梗死)危险性快速减少，早、中期死亡率降低，且能增加患者长期服药的依从性，有利于达到他汀类治疗的长期效益［1］。

1 ACS的发病机制

大量研究表明，ACS大多是由于冠状动脉内粥样斑块不稳定，在不稳定斑块破裂基础上诱发急性血栓形成所致。多种因素参与了这一病理生理过程。

1.1 冠状动脉内皮细胞功能障碍 血管内皮细胞 (EC)是一种重要的内分泌器官，可分泌多种血管活性物质、生长因子、细胞因子来调节血管张力，发挥抗单核细胞黏附、抗LDL－C氧化、抗血小板聚集、抗VSMC增殖的功能。研究发现，血管EC在白介素－1、肿瘤坏死因子－a、干拢素－γ作用下表达细胞间黏附分子－1、血管细胞黏附分子－1、E－选择素等黏附分子，分泌单核细胞趋化蛋白－1、巨噬细胞集落刺激因子、白介素－8等可溶性化学趋化物，表达MMPs，加强斑块内炎症，引起斑块不稳定，导致易损斑块破裂及血栓形成。

1.2 炎性细胞介导的斑块破裂是发生ACS的重要机制 研究发现不稳定斑块中有大量的T淋巴细胞、巨噬细胞及少量肥大细胞浸润。活化的T淋巴细胞通过增加白介素－1、β转移酶使干扰素－γ生成增多，抑制血管平滑肌细胞(VSMC)合成胶原，抑制VSMC增殖，促进其凋亡;激活的巨噬细胞通过吞噬作用或分泌纤溶酶原激活物及基质金属蛋白酶 (MMPs)降解细胞外基质，削弱纤维帽，使斑块易破裂;肥大细胞可通过产生类胰蛋白酶、胃促胰液酶直接降解细胞外基质。另外，这两种酶还可通过活化MMPs间接参与细胞外基质的降解。

1.3 血栓形成 不稳定斑块破裂和内皮功能受损后局部血栓形成是ACS发生的主要病理基础。当血管内皮受损或斑块破裂时，通过内皮细胞膜上的胶原受体或糖蛋白受体1b(GP1b)，后者可与血管性假血友病因子 (vWF)结合，完成血小板黏附并诱发血小板聚集和释放反应，解放的活性物质从多个环节参与内源性瀑布样凝血反应。斑块中巨噬细胞可合成大量组织因子。斑块破裂后组织因子大量释放引起外源性瀑布样凝血反应。

2 他汀类药物防治ACS的机制［2］

他汀类药物对ACS的有益作用在很大程度上与其能显著降低血浆胆固醇有关。许多研究表明，他汀类药物还具有许多调脂作用外的即多效性作用。

2.1 对血管内皮功能的影响 高胆固醇血症降低血管内皮产生一氧化氮 (nitric oxide，NO)，同时也增加NO的降解。他汀类药物降低胆固醇，同时可显著改善内皮功能。应用普伐他汀和洛伐他汀进行4个月的短期治疗，发现在48小时动态心电图检查中心肌缺血性发作的频率和强度明显减低。他汀类药物对内皮功能的影响有一部分可能与降脂作用无关。在体外实验中，辛伐他汀和洛伐他汀都可促进人类内皮细胞中NO合成酶基因的转录活性。当给灵长类动物服用普伐他汀，而剂量尚不足以降低LDL时，已发现内皮功能有改善。此外，在一个试验性脑卒中动物模型中观察到，辛伐他汀和洛伐他汀具有剂量依赖性的保护效应，这种效应通过促使内皮NO合成酶的产生而实现，而非其降脂作用所致。

2.2 对动脉粥样硬化性斑块细胞成分的影响 在体外试验中，应用药理剂量的他汀类药物能减少平滑肌细胞增生。另外，辛伐他汀和普伐他汀在体外还能减少由氧化型LDL诱导的巨噬细胞增生以及减少暴露于氧化型LDL下的巨噬细胞中胆固醇酯的聚集。他汀类药物也可通过与胆固醇代谢无关的多种途径抑制淋巴细胞和其他血液单核细胞的增生，有关这种作用的临床治疗意义目前正在白血病患者中观察。

2.3 对血栓形成和炎症的影响 他汀类药物可以影响血栓形成、红细胞变形能力以及纤溶酶原激活剂抑制剂－1和纤维蛋白原的水平，不同的他汀药物可能对以上各环节影响差异较大。最近对CARE试验进行亚组分析显示普伐他汀降低C－反应蛋白的水平，并明显减少与这个炎症指标相联的心血管事件的高危性。普伐他汀也减少器官排斥反应的发生率以及减少心和肾移植受体自然杀伤细胞的细胞毒性作用。

3 急性冠脉综合征他汀类药物的早期应用

已发表的5项大规模临床试验 (4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/TexCAPS)具有下列5大特点:①均应用他汀类降脂药物;②追踪观察时间长;③治疗后血浆TC和LDL－C降低明显;④冠心病死亡率和致残率显著下降;⑤未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。

这5项大规模的试验中，前3项是冠心病的二级预防试验，受试对象为急性冠脉综合征发病后3～6个月的冠心病患者;后2项为冠心病的一级预防试验，受试对象为尚未患冠心病者。所以，从这5项大规模的临床试验结果尚不能确定他汀类降脂药物对急性冠脉综合征患者有同样的临床益处。

最近瑞典的急性心肌梗死注册研究结果表明，急性心肌梗死病人早期应用他汀类药物，生存率明显增加。该试验病人在住院期间即开始接受他汀类治疗，一年死亡率明显减低(RR 0.75，95%CI 0.63 ～0.89，P=.001，Stenestrand U.JAMA.2001;285:430)。德国最大的急性心肌梗死研究中心的MITRA－1和MITRA－2试验取得了与瑞典研究相似的结果。研究发现，20世纪90年代后期他汀类药物的广泛应用 (1994年15%，1998年76%)使急性心肌梗死病人的住院死亡率降低13%。第一项关于他汀类药物在急性冠脉综合病人中早期应用的研究是PURSUIT试验。此研究入选3 700例病人，结果表明:无ST段抬高的急性冠脉综合征患者，在住院期间就服用他汀类药物，随后6个月的死亡率明显降低，治疗开始60天内生存率高于未服用他汀类药物者。

积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究 (MIRACL)的结果已发表。该研究的对象是不稳定心绞痛或无ST段上抬的急性心肌梗死患者，观察在住院96小时内开始服用阿托伐他汀 (80mg/d)治疗对急性缺血事件再发生的影响。共计观察了3086例急性冠脉综合征患者，随机、双盲、安慰剂对照试验，研究的首要终点为死亡、非致性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗。平均观察16周后的结果表明，阿托伐他汀积极降脂治疗可降低首要终点发生的危险性16%(P=0.048)。MIRACL试验结果显示，急性冠脉综合征患者早期应用他汀类药物可显著减少再次缺血事件，不论LDL－C基础水平如何都应当应用。强化降脂治疗有助于稳定动脉粥样硬化斑块，并能改善动脉内皮功能。

［1］徐成斌．论急性冠状动脉综合征他汀类药物早期应用的益处［J］．中华心血管病杂志，2001，29:129－131．

［2］刘彦华，陆竹，唐元升．强化降脂治疗与急性冠脉综合征［J］．医学综述，2004，11(8):718．

［3］茹雪．急性冠脉综合征早期他汀类药物的应用价值［J］．心血管病学进展，2004，25(2):97．

［4］赵水平．急性冠状动脉综合征患者应尽早服用他汀类药物［J］．中华心血管病杂志，2004，32(11):14～15．

［5］史旭波，胡大一．他汀类药物的非降脂作用［J］．中华民康医学杂志，2006，18(5):334～335．