常用精神药物在孕期的临床应用及其安全性

汪志良

精神药物可以通过胎盘而对胎儿发生药物不良反应，常见的出现围产期综合征，严重者可致胎儿畸形，对远期的神经行为也可能产生影响[1]。如何对患有精神障碍的孕妇既进行有效的精神药物治疗，又尽可能地减少对母婴的不良影响就显得十分重要。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）对孕期用药作了分级——A级：对照研究未发现不良反应；B级：尚无证据证明对人类有不良反应；C级：不能排除存在不良反应；D级：已有证据证明有不良影响；X级：妊娠期禁用。本文以FDA对孕期用药危险性的分级为线索，就4大类精神药物在孕期的应用及其安全性进行阐述，以供临床参考。

1 抗精神病药

1.1 孕期应用对母婴的影响 抗精神病药除氯氮平为B级外，其他均为C级。①典型抗精神病药：吩噻嗪类药物如氯丙嗪、奋乃静、哌泊噻嗪等，在妊娠后期服用可致新生儿出现撤药综合征[2]，如锥体外系症状、反射增强、易激惹等，通常持续数日消失。对氯丙嗪的有关研究显示，服药组（315例）的胎儿致畸率比不服药组（11099例）轻度升高（3.5%vs.1.6%），但仍在基础畸形率（2%～4%）范围内[3]；有研究示，早孕期服用奋乃静12mg/d，对胎儿和母体均无有害影响[3-5]。②非典型抗精神病药：目前尚未见氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮等对胎儿不良影响的报道。对阿立哌唑已有2例新生儿出现神经管缺陷的报告[6]；妊娠后期服用氯氮平可引起新生儿肌张力低下和癫痫发作[7]；氯氮平和奥氮平可致孕妇体重增加、胰岛素抵抗，妊娠期患糖尿病的风险增加，且这种母源性的代谢综合征不仅给胎儿的早期发育带来风险，而且对儿童的远期成长也可造成不良影响[8]。

1.2 孕期精神分裂症治疗指导 雌激素具有抗多巴胺能作用，孕期雌激素的增加可预防精神分裂症的复发[4]，孕期的内分泌变化可使病情趋于稳定[9]。因此，若患者精神症状完全消失且病情稳定2年以上，可停药妊娠或者在妊娠12周后再用药[9]；病情基本稳定者不宜停药，但可适当减少药物剂量；而精神病性症状严重或慢性、衰退性以及服用大剂量抗精神病药的患者则不应该妊娠[8-9]。如在孕期不能停用抗精神病药物，那么应使用最小有效剂量，可实行周末停药[8-9]；在妊娠后期宜减少药物剂量，以免新生儿出现撤药综合征；分娩后精神分裂症易复发或病情加重，故产后应适当增加药物的剂量[8-9]。典型抗精神病药以奋乃静对胎儿最为安全，非典型抗精神病药以氯氮平或奥氮平在致畸方面较为安全[10]，但需监测孕妇的体质量和血糖水平等。

2 抗抑郁药

2.1 孕期应用对母婴的影响 绝大多数抗抑郁药为C级，安非他酮和马普替林为B级，而米帕明、去甲替林和帕罗西汀为D级。①对三环类抗抑郁药的大规模研究证明，早孕期服用不增加胎儿的重性致畸率和胎儿的死亡率，但在孕7～9个月服用偶见新生儿癫痫发作、功能性肠梗阻和尿潴留[4]。②选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs）：流行病学数据显示，早孕期使用帕罗西汀，胎儿心脏畸形的发生率增加1.5～2.0倍，故美国FDA已将其从C级改为D级[3,11]；研究发现，在早孕期服用氟西汀，新生儿出现心血管畸形的风险增高，而西酞普兰则可使新生儿脊柱裂发生的风险增高[12]；SSRIs在孕期应用可能致流产或早产，在孕20周后使用SSRIs可能会增加新生儿肺动脉高压风险，发生率约1%，为不使用者的6倍[5,13]。③妊娠后期服用抗抑郁药，约1/3新生儿出现撤药综合征[11,16]，还可能出现呼吸抑制、癫痫发作等[15]。

2.2 孕期抑郁症治疗指导 妊娠是女性抑郁症发病的高峰期，有抑郁发作史者妊娠期复发率为2/5，妊娠期抑郁症可对孕妇本身造成严重危害，对胎儿的生长发育也不利[17]，故应作及时有效的治疗。对轻中度抑郁症状者可采用人际心理治疗、认知行为疗法等心理治疗[11]，而对于严重抑郁症、反复发作性抑郁症，应及时采用抗抑郁药治疗[11]。可选择SSRIs（帕罗西汀除外）、文拉法辛、米氮平、曲唑酮等对胎儿相对较为安全的药物[11]。为避免出现新生儿撤药综合征和孕妇分娩时的不良反应，在产前2周宜缓慢减少25%～50%的剂量[11,14,16]。对药物治疗无效或有强烈自杀倾向者，电抽搐治疗有效且相对安全[18-19]。有研究表明，低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）对孕期抑郁症有较好的疗效，且对孕妇和胎儿无明显不良反应[20]。

3 心境稳定剂

3.1 孕期应用对母婴的影响 主要的心境稳定剂如锂盐、丙戊酸盐和卡马西平均为D级，而拉莫三嗪、奥卡西平为C级。①锂盐：近期研究认为，其致畸率为4%～12%，是普通人群的2～3倍，其中埃布斯坦畸形（三尖瓣脱垂伴房间隔缺损）为1‰～2‰，是普通人群的20～40倍[4,21]。②丙戊酸盐：Meta分析显示，在抗癫痫药中，丙戊酸与先天性畸形的发生最为相关[22]，在早孕期服用会增加胎儿神经管畸形（5%）、房间隔缺损、唇裂及颅缝早闭的发病风险[2,23]；北美妊娠服用抗癫痫药登记资料显示，丙戊酸致畸率为10.7%，是其它抗癫痫药的4倍[3]，其重性致畸率与剂量密切相关[4]。③卡马西平：致畸率为5.7%[21]，其中神经管畸形占（1%）[2,23]。④拉莫三嗪：该药虽为C级，但早孕期服用可以增加胎儿唇腭裂风险，国际对孕期服用拉莫三嗪登记的致畸率为2.9%，均出现在早孕期服用者[24]；其重型致畸率也与剂量相关[4,25]。

3.2 孕期双相障碍治疗指导 双相障碍在妊娠期复发率较高，对间歇期较长的躁狂症或双相Ⅱ型患者在早孕期可减量或停用锂盐[26]；对频繁发作或缓解不彻底的双相障碍患者不宜停用锂盐，否则倾向迅速复燃[7]；如在早孕期已服用锂盐，孕16～18周时应进行胎儿心脏检查。丙戊酸盐、卡马西平和拉莫三嗪的致畸机制可能与药物致叶酸缺乏有关[26]，在早孕期同时服用叶酸2～4mg/d可以降低神经管畸形的风险[5,27]。丙戊酸盐致畸率高，在孕期相对禁忌。在药物选择上，拉莫三嗪可用于双相障碍患者孕期的维持治疗[4,5]。有学者认为抗精神病药可替代心境稳定剂[28]，尤其是非典型抗精神病药物可单独使用或合用心境稳定剂。产后双相障碍的复发率较高，分娩后48h内开始服用锂盐，复发率可显著减低，但不能母乳喂养[4-5]。

4 抗焦虑药

4.1 孕期应用对母婴的影响 苯二氮䓬类（benzodiazepinge，BZD）药物中，艾司唑仑、氟西泮、三唑仑、夸西泮、羟基西泮为X级，阿普唑仑、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、咪达唑仑为D级；非BZD抗焦虑药如唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆为C级，仅丁螺环酮为B级。①孕期使用BZD可增加出生缺陷的风险，多数研究发现早孕期服用BZD致胎儿唇、腭裂较其他畸型多[2]，其中低效价药物的致畸率比高效价药物高[4]。也曾有报道显示，在早孕期服用BZD可致胎儿腹股沟疝、幽门狭窄、先天性心脏缺损等[27]。②妊娠期使用BZD对远期神经行为有影响，报道可示出现胎儿生长受限、精神发育迟滞[3]，亦增加唐氏综合征的风险[4]。③孕后期BZD暴露，致新生儿出现戒断反应，并可持续一段时期[9,27]；也可出现新生儿中枢神经系统抑制症状，如肌张力减退、嗜睡等[27]；还可损害婴儿的体温调节，或致Apgar评分降低、低血糖等[2,5]。

4.2 孕期焦虑障碍及睡眠障碍治疗指导 在孕期出现焦虑障碍及睡眠障碍的患者，通常不推荐使用BZD治疗，属X级的BZD在孕期禁用[28]，应选择其他更为安全的治疗方法。妊娠期焦虑障碍首选有肯定疗效的心理治疗[29]，可用认知行为疗法、支持性心理治疗等。在药物的选择上，推荐使用新型抗抑郁药，如舍曲林、文拉法辛等[28-29]；对伴有失眠者可用曲唑酮、米氮平等具有镇静作用的抗抑郁药，也可用唑吡坦、扎来普隆等非BZD抗焦虑药作短期治疗[28]，必要时考虑奥氮平、喹硫平等非典型抗精神病药。如早孕期已服用BZD，在孕16～18周时应做B型超声波检查[4]；如孕中晚期服用BZD，在分娩前1个月开始应逐渐减量或停药，以免新生儿出现戒断症状，但撤药速度必须缓慢，否则孕妇出现撤药反应或戒断症状可致早产。

5 结语

美国FDA尚未正式批准任何一种精神药物可以用于孕期和哺乳期，没有任何一种精神药物对胎儿的发育是绝对安全的。因此，在原则上不主张在孕期使用精神药物。但可以给患者及其家属以风险—效益分析，包括评价疾病对母亲、胎儿和家庭的潜在影响，帮助患者及其家属权衡利弊得失而定夺。鉴此，在孕期使用精神药物必须谨慎，应考虑以下几点：①尽可能在早孕期不用药物，以避开致畸的敏感期；②致畸效应与药物的剂量和合并用药相关，故尽可能单一用药，并使用最低有效剂量；③根据美国FDA对药物的分级，尽可能使用风险程度低、对胎儿影响小的药物；④服药期间应注意定期随访，加强血药浓度和对胎儿的监测；⑤在孕后期尽可能减少药物剂量或停药，以避免新生儿出现撤药综合征或戒断症状。

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