铁在不安腿综合征发病机制中的作用☆

冯娅张小瑾吴云成

·综 述·

铁在不安腿综合征发病机制中的作用☆

冯娅*张小瑾*吴云成*

不安腿综合征铁多巴胺运动障碍疾病

不安腿综合征（restless legs syndrome,RLS）是一种临床常见的感觉运动障碍综合征，主要表现为运动下肢的渴望，常伴随下肢的不适感；休息或睡眠时加重，运动时减轻。这种症状通常在白天有所缓解,夜间更加明显，常常影响患者的睡眠质量[1]。有调查显示，在有睡眠障碍的人群中，大约25%被诊断为症状性RLS[2]。RLS的发病率随着年龄的增长而增加，并且女性发病率高于男性[2-3]。原发性RLS患者往往有明确的家族史，发病年龄低于45岁。继发性RLS患者往往继发于妊娠或终末期肾病等。至今，RLS的发病机制尚不明确。目前普遍的观点认为，RLS是发生于中脑的多巴胺功能失调为基础的神经性疾病，与铁缺乏密切相关[1,4]。本文将就铁在RLS发病机制中作用的研究进展作一综述。

1 铁在不安腿综合征发病中的作用

1.1 铁对RLS发病的影响 在长期的临床观察中，人们发现铁缺乏与RLS的一系列临床现象有关。流行病学调查显示，与铁水平正常人群相比，铁缺乏者RLS的患病率要高30%，其临床症状更加严重，补充铁治疗后可缓解部分患者的症状[5]。有实验证实，血清铁蛋白的水平与RLS的严重性密切相关，铁蛋白的水平越低，RLS的临床症状越严重。多巴胺能激动剂是治疗RLS最常用的药物，然而在所有服用多巴胺受体激动剂的RLS患者中，约11%出现服药后的并发症。研究发现长期应用左旋多巴或者卡麦角林后，出现症状恶化的患者血浆铁蛋白水平低于症状无特定变化患者。低水平的铁蛋白能够增加RLS患者服用多巴胺激动剂后病情加重的危险性[6]。

另一方面，终末期肾病、妊娠等因素是继发性RLS发病的常见病因，而终末期肾病、妊娠等均与铁缺乏密切相关。

已有报道证实终末期肾病相关的RLS发病率接近20%，远远高于普通人群，并且随着肾功能的进一步恶化，RLS发病率有升高趋势[7]。同时，在肾功能障碍的终末阶段尿毒症期，RLS病理生理过程恶化速度要高于原发性RLS患者[8]。而在肾移植或缩短每天透析时间后，RLS患者的临床症状得到明显改善[9]。终末期肾病患者发生RLS的病理生理基础可能与铁缺乏、周围神经病以及透析有关。终末期肾病患者往往处于长期的慢性炎症状态，有研究证实慢性炎症可诱导铁调素（hepcidin，hepc）的产生[10]，进而导致铁水平的下降。炎症时铁调素基因过度表达，通过抑制十二指肠对铁的吸收而降低铁水平。

妊娠是继发性RLS的另一个重要原因，Ekbom首次报道妊娠与RLS之间的相互联系[11]，怀孕前患有RLS的女性在怀孕期间RLS的症状更加严重，在妊娠后症状明显缓解[12]。妊娠期间RLS的发病率比普通人群高出2～3倍，尤其在第三次妊娠时更加明显，其可能的机制之一是妊娠妇女由于体内代谢的变化，对铁和叶酸的需求增加造成相对铁和叶酸缺乏。同时，妊娠期间，孕妇的血浆含量升高明显，引起血液稀释和铁含量相对不足[11]。

以上现象表明，铁缺乏可能是引起RLS发病的一个重要因素，而铁在RLS发病机制中的具体作用是如何呢？

1.2 铁在RLS的病理生理基础中的作用 至今，RLS的发病机制尚不完全明确。目前普遍的观点认为，RLS是发生于中脑的多巴胺失调为基础的神经性疾病，与铁缺乏密切相关[13]。多巴胺制剂、多巴胺受体激动剂以及铁剂治疗有效表明，多巴胺缺乏和铁水平的下降在RLS的发病中扮演重要的角色。神经影像学单光子发射断层扫描（singlephoton emission computed tomography，SPECT）/质子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）研究表明，RLS患者纹状体内多巴胺D2（dopamine receptor 2，D2R）受体密度下降，多巴胺活性减低，提示RLS患者存在中枢神经系统突触前后多巴胺能系统的功能障碍[14]。

而多项研究证实，RLS患者基底节铁浓度下降以及脑脊液中铁蛋白含量降低，且与临床疾病的严重评级成负相关[7]。Earley及其同事发现，与年龄匹配的健康对照组相比，RLS患者CSF中铁蛋白含量明显下降而转铁蛋白水平升高[14]。RLS患者黑质内铁水平的下降与疾病的严重性相一致，表明了脑组织铁缺乏在部分RLS患者发病中的重要作用[15]。一项对4位RLS患者和4位正常对照人脑组织的神经病理学研究表明，RLS患者黑质黑色素细胞中铁调节蛋白1的缺乏导致转铁蛋白受体mRNA的不稳定和细胞内铁含量的降低[16]。进一步的研究发现，在中枢神经系统，铁缺乏与多巴胺系统功能障碍密切相关。铁在脑内的分布是不均匀的，尤其集中在基底节，而此区域是多巴胺敏感神经元集聚的地方[17]。一方面，铁是酪氨酸羟化酶的辅助因子，而酪氨酸羟化酶是多巴胺合成的限速酶。因此，脑内铁水平的下降能引起酪氨酸羟化酶活性降低，左旋多巴转变为多巴胺的的过程受到抑制进而影响多巴胺的合成和分泌[18]。此外，神经元内铁水平失衡可以激活缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）旁路，病理研究发现在RLS患者基底节处HIF-1免疫活性升高提示RLS患者脑内存在HIF旁路的激活。同时HIF旁路的激活可影响脑内酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）水平。因此，铁缺乏亦可能通过HIF途径影响多巴胺能神经元多巴胺的合成[19]。

另一方面，铁含量的变化对黑质纹状体的发展以及基底节多巴胺能系统的维持中发挥极其重要的作用，特别是与D1受体（dopamine receptor 1，D1R）、D2受体以及多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）密度的改变密切相关。脑内铁含量的下降通过减少多巴胺受体D1和D2水平来影响多巴胺的功能。此外，铁还具有调节细胞周期和细胞凋亡的功能，严重持久的铁缺乏将导致多巴胺能神经元的退化[20]。

1.3 铁对RLS相关基因表达的影响 流行病学调查显示约40%的RLS患者有阳性遗传家族史，提示RLS的发病与基因突变密切相关[21]。全基因组关联分析显示MEIS1、LBX⁃COR1/MAP2K5、BTBD9、PTPRO等基因内含子或基因间区域的突变与RLS发病密切相关。值得注意的是，在终末期肾病患者中，MEIS1和BTBD9基因突变亦可能导致RLS的发生，其中MEIS1基因的表达与脑内铁水平密切相关[22]。RLS患者脑内MEIS1的基因突变，导致MEIS1 mRNA水平和蛋白质水平下降，在线虫实验中已证实，MEIS1同源基因的表达与铁代谢有关，前者表达下降后可以增加铁蛋白的表达。RLS患者异常的MEIS1对脑内铁的含量反应性下降，导致脑组织内慢性缺铁。在HeLa和SKN-SHF神经母细胞瘤细胞系中，铁螯合剂去铁胺处理后，qRT-PCR结果显示MEIS1表达水平显著下降[23]。上述实验表明MEIS1的表达水平对脑内铁含量非常敏感。

2 铁在不安腿综合征治疗中的作用

铁制剂是RLS的一种常用治疗药物，尤其是儿童及孕妇患者。RLS治疗指南和临床经验提示，患者血清铁蛋白低于100 ng/mL，特别是低于45～50 ng/mL时，口服补铁治疗可以显著改善患者的临床症状，但对铁蛋白含量正常的RLS患者无明显作用。而静脉补铁治疗目前仍处于试验阶段。2005年的一项研究中发现，铁的快速丢失与RLS密切相关，重复静脉注射铁制剂对维持药物的有效性至关重要[24]。静脉内注射铁制剂比口服药物能更快的增加铁的储存，药效可维持数周至数月，但同时也增加了过敏的危险性。近期四项非盲研究结果显示，右旋糖酐铁治疗可使60%～92%的RLS患者临床症状得到有效缓解[25]。有研究表明，静脉注射低分子量右旋糖酐铁能够提高68%RLS患者的主观临床症状，并且没有明显的副作用，在血浆铁含量正常的情况下也同样有效。同时，有阳性家族史的RLS患者对静脉内注射铁制剂更加敏感。作为一种还原剂，维生素C能够增加胃肠道对铁的吸收，提高静脉注射铁剂后的生物利用度以及可以增加铁蛋白对铁的释放[26]。然而，目前的研究尚无足够的证据证实补充铁治疗对血清铁正常的RLS患者有益。

目前，仍缺乏临床和生物标记用于预测对静脉注射铁制剂有效的患者。在未来的RLS治疗中，是否对所有的患者给予补铁治疗仍存在争议，是否需静脉注射铁以提高铁蛋白的含量高于正常上限值仍需更深入的研究。

3 展望

铁在人脑中的许多生理以及病理过程中起着非常重要的作用，越来越多的证据提示，铁缺乏可能通过影响多巴胺能神经系统在RLS的发病机制中发挥重要的作用。目前研究表明，RLS患者脑内铁含量较正常人是降低的，但是其具体机制尚未阐明。同时，铁缺乏也可能是部分继发性RLS的重要因素，但是其与遗传因素的关系仍未阐明。在未来的研究中，铁在RLS的具体发病机制以及与遗传因素的关系具有重要的研究价值。此外，如何更准确的定量检测脑内铁含量，对于包含RLS在内的多种铁相关性神经系统疾病的早期诊断、鉴别诊断、指导治疗以及评价预后具有重大意义。虽然铁剂是RLS的一种常用治疗药物，但是并未对所有患者有效，而且可能存在一定的副作用，仍需要进一步的临床试验进行相关研究。

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2012-10-29）

（责任编辑:李立）

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