神经干细胞与脑源性神经生长因子

林双竹 杨璐璐 陈稳根 赵建军

（长春中医药大学，吉林 长春130117）

神经干细胞与脑源性神经生长因子

林双竹 杨璐璐 陈稳根 赵建军

（长春中医药大学，吉林 长春130117）

神经干细胞对于损伤后的脑组织的修复、再生起着关键作用，脑源性神经生长因子对于干细胞的增殖分化起着重要作用。现有关于神经干细胞研究多为体外细胞研究，对于脑源性神经生长因子等因子对于内源性神经干细胞影响的研究较少。中医药诱导脑源性神经生长因子等其他因子增殖，进而影响神经干细胞增殖分化，可能成为一个新的研究切入点。

BDNF；NSCs；脑源性神经生长因子；神经干细胞；增殖；分化

1 神经干细胞与脑源性神经生长因子的历史发展

干细胞可细化为胚胎干细胞、胎儿组织干细胞、骨髓干细胞、脐带血干细胞、成体组织干细胞等，神经干细胞属于成体组织干细胞的一种。

神经干细胞可以再分为内源性和外源性两大类，内源性没有外源性带来的免疫排斥、伦理学道德问题，适用于临床研究，是今后的热点研究方向。内源性干细胞来源于动物自身，非外界导入的神经干细胞都可以称为内源性神经干细胞。

1982年，脑源性神经生长因子（BDNF）被从猪脑中分离出来。1992年，Reynolds等在其研究中，通过细胞诱导从成年小鼠脑纹状体中分离的表皮生长因子，并在体外增殖，发现增殖细胞最初表达nestin（神经上皮干细胞中间丝蛋白，nestin是神经干细胞的特异性表达产物），最终确定成年小鼠纹状体的细胞具有分化成神经元和星形胶质细胞的能力。随后正式提出了神经干细胞的概念，从而打破了认为神经细胞不能再生的传统理论[1]。近年研究表明，BDNF可以维持神经元的存活，提高其活性，减少损伤后感觉神经元的死亡，并促进神经干细胞向神经元的分化[2]。1998年埃里克森等[3]首先用免疫银光标记法，发现成人大脑海马及侧脑室区具有产生神经元的能力。2000年Gage将神经干细胞的特性总结为：可生成神经组织，具有自我更新能力，可通过细胞分裂产生新细胞[4]。近年来大量实验结果已经证明，成年哺乳动物（包括人类）的脑室下带、海马、嗅球、纹状体、大脑皮质等区域都存在神经干细胞，其中侧脑室下带（SVZ）和海马颗粒细胞下层（SGZ）是内源性神经干细胞存在的主要部位。2012年诺贝尔生理学奖授予在细胞核重新编程研究领域有杰出贡献的两位专家，他们的研究表明成年体细胞在诱导下也可形成其他各种细胞。

2 神经干细胞的调控机制

目前发现，神经干细胞的增殖分化主要受基因及各种生长因子、神经营养因子等的调控，并与其所处的微环境密切相关。2006年Givogfi等研究发现Notch基因是在中枢神经系统发育过程中确定神经元数量的重要调控基因，并主要作用于侧脑室下带（SVZ）[5]。2008年有学者研究发现多种细胞因子都参与到了神经干细胞的增殖和分化的过程中，这些细胞因子包括各种生长因子、促红细胞生成素、神经营养因子等[6]。目前研究热门有表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor，IGF）、神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）。Tarasenko等实验结果提示人类胎儿神经干细胞有很高的可塑性，其增殖和分化依赖不同的生长因子[7]。神经干细胞还受到特定磁环境的影响，如有学者研究发现，局灶性脑缺血大鼠海马增殖的内源性神经干细胞，可分化为神经元或神经胶质细胞，而重复经颅磁刺激可促进海马内源性神经干细胞向神经元的分化[8]。

3 脑损伤对于神经干细胞的影响

脑组织受到各种损伤后，神经干细胞发挥了重要作用。于春泳等所作的研究表明，成熟大鼠脑损伤后可诱导脑室室管膜下区的神经干细胞增殖，进而表达为伤口周围的神经干细胞梯度递减反应模式，提示神经干细胞对于脑组织损伤后的修复起着重要作用[9]。Kinlin等研究认为阿尔兹海默病本身可能激活内源性神经干细胞，这种增加的神经干细胞可能会取代因为疾病本身丧失的神经元[10]。赵某等实验研究发现，局灶性脑缺血再灌注损伤后亚低温能促进内源性神经干细胞增殖，并更多地向神经细胞分化[11]。

有关脑出血后内源性神经干细胞的研究开展较少。Masuda等用胶原酶法制作大鼠基底节出血模型，发现侧脑室下带明显的神经干细胞增生，血肿周围出现神经元前体细胞。实验说明脑出血激发了内源性的神经细胞再生[12]。还有研究表明，人类脑出血可导致血肿周围组织神经细胞再生[13]。

4 脑源性神经生长因子对于神经干细胞的作用

脑源性神经营养因子（BDNF），1982年首次从猪脑中提取，是神经营养因子家族中代表性的成员之一，在中枢神经系统中，BDNF主要在神经元内合成，两个主要受体为TrkB和P75，其中以TrkB的研究最多。

脑源性神经生长因子对中枢及周围神经元的作用，一直是研究的热点，国内外学者做了很多研究。概括来说BDNF对神经元细胞有促进其增殖、分化、代谢以及支持保护营养的作用。且研究显示，脑源性神经营养因子能够促进神经干细胞向神经元方向分化[14，15]，可能与内源性bHLH基因MASH—1的表达升高有关[15]。另有一项研究表明，可以通过改变Va166等位基因，从而增强BDNF的表达，进而有利于蛛网膜下腔出血的恢复[16]。杨某等研究认为，BDNF可能是通过降低损伤后NO的形成从而有利于移植的神经干细胞向神经元分化，BDNF和神经干细胞联合移植较单独神经干细胞移植对神经系统损伤有更好的治疗效果[17]。王某的实验研究证实BDNF与NSCs联合移植较单独NSCs移植对缺血缺氧性脑损失有更好的疗效[18]。

BDNF通过什么样的通路起到神经保护的作用？有研究表明，caspase-3（一种半胱氨酸蛋白）的活性对于BDNF是否起到治疗作用起到决定作用，当caspase-3的活性被抑制时，BDNF将无法起到保护治疗作用[19]。BDNF还可以通过抑制铜锌超氧化物歧化酶（CuZnSOD），从而起到保护神经元的作用[20]。

5 现有问题及展望

综上所述，我们可以看到神经干细胞对于损伤后的脑组织的修复、再生起着关键作用，脑源性神经生长因子对于干细胞的增殖分化起着重要作用，脑损伤时BDNF与NSC可能具有协同修复受损组织的作用[17,18]。现有神经干细胞研究多为体外细胞研究，对于脑源性神经生长因子等因子对于内源性神经干细胞影响的研究较少。笔者认为，中医药诱导脑源性神经生长因子等其他因子增殖，进而影响神经干细胞增殖分化，可能成为一个新的研究切入点。

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1671-8194（2013）15-0078-03