闭角型青光眼的生物力学研究

吴 凌 樊瑜波

全球受青光眼损害者有2亿多人,其危害性在于它对视力的损害是渐进且不可逆的。流行病学研究表明[1]:闭角型青光眼的发病率是开角型青光眼的3倍,占整个原发性青光眼发病率的56%,在欧洲人中患开角型青光眼者占大多数,而亚洲人患闭角型青光眼的人数明显高于欧洲人。中国人群中青光眼的发病率明显多于其他种族的人群,40岁以上的人群中受青光眼损害者有940万人,致盲者有170万人,其中闭角型青光眼占了91%,这与中国闭角型青光眼患者的眼部解剖结构有关。中国人晶体位置靠前,晶体厚,眼球小易引起前房拥挤从而易导致前房浅[2,3],大约有7.4%的人有浅前房发生,这些人在一年后发生青光眼的可能性为1%,到六年时增至7.6%,总之浅前房是闭角型青光眼发作的危险因素之一,而且没有数据表明浅前房与闭角型青光眼的发作有某种函数关系,所以可能有其它动力学因素参与青光眼的发作[4]。从而对青光眼发病过程的动力学因素研究逐渐成为临床专家和动力学研究人员关注的热点,希望就此深入了解青光眼发病的动力学机理,为早期检查提供新方法。为此一部分研究者将研究的焦点对准虹膜的力学特性研究,认为虹膜力学特性在瞳孔阻滞力变化过程中起着重要作用,因此这方面的研究越来越受到重视。

1 青光眼的产生机制的研究概况

瞳孔阻滞因素占闭角型青光眼发病因素的67.8%[5]。早在1968年Marp stone[6]就运用力学方法对瞳孔阻滞力的产生机制进行了力学分析,提出虹膜形变、晶体相对位置的改变是瞳孔阻滞力产生的重要影响因素,形成了后来进行瞳孔阻滞力研究的理论基础。1981年Marp stone[7]通过药物实验改变瞳孔大小来测量前房深度,评价瞳孔阻滞力,认为括约肌的收缩力是瞳孔阻滞力主要成分,当瞳孔中度散大时括约肌引起的瞳孔阻滞力最大。之后Takehisa Kondo[8]利用计算机多点扫描测量的前房数据建立了一个数学模型计算瞳孔阻滞力,认为瞳孔阻滞产生的机理是由于虹膜自身弹性产生的力和晶体间发生了异常接触,这是首例采用测量学方法对人眼进行瞳孔阻滞力的分析,虽然当时用裂隙灯图片分析测量前房体积已经被广泛认同,但是方法各异,而且测量不够精确。1991年Jams S.Tiedeman[9]发现晶体越靠前虹膜膨隆的越高,瞳孔中度散大时虹膜根部膨隆角最大,此时阻滞最大。认为虹膜自身弹性产生的力决定了后房的压力,虹膜前后存在的压力差使虹膜离开晶体表面,从而房水由后房流到前房。他首次在他的文章中阐述了虹膜晶体间没有直接接触的现象,并提出在正常情况下房水通过瞳孔时也存在轻度的阻滞,并在某一瞳孔大小时增加,但是Tiedeman的模型夸大了虹膜的膨隆,没有考虑虹膜内弹性纤维间的相互作用和房水的流动,而这些对于虹膜微小的曲率变化有着重要的影响,从而使实验有一定不足。2003年Harry H.Maek[10]从渗透压的角度分析了引起房水外流的机制和闭角型青光眼发生的原因。认为眼内存在着渗透梯度,在睫状体处的渗透压大,在小梁网处的渗透压小,房水可通过渗透梯度从小梁网外流,同时房水经半透性的虹膜依高渗透梯度从前房流入后房,这种移动可以在缩瞳和瞳孔阻滞时加强,这样就增加了后房体积使得虹膜向前移动,前房变窄,最后引起房角关闭。缩瞳增加了虹膜的面积同时使虹膜对晶体上表面的压力增加,阻止了房水中的离子向前房的传递,使前房渗透梯度低于血浆,使房水外流降低了眼压;浅前房时虹膜根部与晶体的夹角大于深前房,从而虹膜产生向后的力更大,更易阻止液体的流动引起闭角型青光眼。总之,引起青光眼的因素很多,其中导致瞳孔阻滞的因素也很多,从瞳孔阻滞力的提出到Mpostone的理论分析和之后的许多相关研究使得人们对青光眼的发病有了更为深刻的认识。

2 青光眼生物力学相关研究现况及进展

纵观青光眼生物力学的研究,与闭角型青光眼有关的研究多为瞳孔阻滞力及其有关的虹膜软组织力学特性分析、房水动力学和通过测量学对前房形态的分析,从而推导瞳孔阻滞力。

2.1 瞳孔阻滞力的相关研究

1991年Jams S.Tiedeman[9]首次在他的文章中阐述了虹膜与晶体间没有直接接触且正常情况下可能也存在瞳孔阻滞的现象。随着超声生物显微镜(ultrasound biomicroscopy,UBM)的发展,人们观察前房形态发现虹膜只是轻轻的搭在晶体上并且和晶体之间有一缝隙,多种研究也已经证明房水流经虹膜晶体通路的阻力即瞳孔阻滞力是一种正常现象,它导致了前后房的压力梯度,这种压力梯度可以克服瞳孔阻滞力使房水流经瞳孔进入前房。1991年Douglas[11]改进了Tiedeman的模型,应用测量学的方法对临床采集的前房形态进行了数学分析,用抛物线模拟虹膜轮廓,得出了前房的数学模型。假设虹膜是一个没有厚度的薄膜,虹膜与晶体的接触处不产生作用力,提出了相对性瞳孔阻滞力的概念。认为在自然状态下虹膜与晶体之间没有接触,晶体不对虹膜产生作用力,只是作为虹膜与晶体通道的后壁,通过房水的流动间接的产生作用,并决定虹膜的位置及在一定流速下平衡前后房压差;当虹膜晶体通道很窄时,虹膜整个后表面受的压力是一致的,随着液体流经通道阻力逐渐增加,压力逐渐减小,在瞳孔缘阻力最大。此概念的提出使得人们对正常人眼的房水流动有了深入的了解,同时也为闭角型青光眼的发病提出了更为合理的理论基础,但缺点在于它认为肌肉和后房压的改变不对虹膜曲线产生影响,而且实际上虹膜的厚度也是不均匀的,这使模型的应用受到限制。2004年Huang EC和Barocas VH[12]指出瞳孔阻滞力导致房角关闭机制主要是由于房水和虹膜之间的相互作用。他们在稳定状态下模拟了两者的相互作用,通过括约肌控制瞳孔大小,并对引起瞳孔阻滞和房角关闭的解剖危险因素进行了定量分析,结果表明大的晶体曲率和短的虹膜小带都在瞳孔阻滞和窄房角中起重要作用,为瞳孔阻滞的进一步研究提供了参考。

2.2 虹膜生物力学特性的相关研究

虹膜是一种黏弹性生物材料,由于从实验上获得软组织小力学量的测量难度大,对实验条件和实验设备的精度要求高,所以目前涉及虹膜黏弹特性的研究很少。最早在1999年Heys和Barocas[13]对牛眼虹膜进行了离体拉伸实验。认为虹膜为黏弹性不可压缩组织,将虹膜切成小长条,得到括约肌杨氏模量为340kPa,开大肌杨氏模量为890 kPa,且收缩力的变化为非线性。他认为发生青光眼时虹膜的形态改变与虹膜内肌肉收缩和受压被动变形有关,且被动变形更为重要,但是此实验将虹膜切成小条破坏了虹膜的整体性及失去了活性。2003年Kazutsuna Yamaji[14]对兔眼的瞳孔括约肌和开大肌的力学特性进行了分析,发现括约肌伸长10mm时产生的主动收缩力最大,可承载2g的质量,且随着主动收缩力的减小被动收缩力逐渐增加;开大肌伸长5mm时产生的主动收缩力最大,可承载0.68g的质量,且随着主动收缩力的增加,肌肉缩短,被动收缩力也增加。比较发现开大肌的被动收缩力大于括约肌的被动收缩力,且开大肌的黏弹性性能是括约肌的1.35倍。2001年以刘志成、林丁等提出了一种在模拟瞳孔阻滞力下分析虹膜生物力学特性的研究方法[15,16],对兔眼虹膜瞳孔缘进行水密缝合,然后对虹膜进行整体加压分析虹膜的整体力学特性。实验获得了以面应变和前后房压强差表示

的虹膜本构关系,认识到虹膜曲率半径是临床上容易获得的虹膜敏感力学参量,并对兔眼和人眼的虹膜组织力学特性进行了相关性分析[17],发现人眼与兔眼的力学性能相近,在相同的前后房压强差情况下,人眼虹膜较兔眼虹膜变形略大。

缺点在于此方法破坏了虹膜结构的完整性,且实验条件不符合生理环境,对瞳孔阻滞力的模拟也不符合实际情况,整个实验模型与临床情况还有一定的差距,同时人眼实验样本数较少。2005年他们又改进实验方法,实现了定量瞳孔阻滞力作用下的虹膜力学特性分析实验方法[18],设计的瞳孔阻滞力仿真装置,真实的模拟了临床瞳孔阻滞力型青光眼的发作过程,并对瞳孔阻滞力作用下的虹膜力学特性进行了进一步的精确的分析。

2.3 房水动力学的相关研究

对虹膜特性和瞳孔阻滞力的研究表明房水流动和虹膜之间存在着相互作用,因此对房水眼内循环过程的研究显得也很重要。虹膜和晶体间的解剖学特点进行了房水的流体动力学分析,他认为在某些情况下后房的压强大于前房的压强,才使得虹膜膨起成面包圈现象,他用模型估计了瞳孔缩小时前后房压差的变化,结果显示在通道高为5μm时后房压强比角膜测量的眼压高6mmHg。1991年Jams S.Tiedeman[9]认为虹膜的厚度不会影响虹膜的曲线但会影响前后房压差,分析了为什么虹膜成拱形隆起,用他的模型计算的虹膜曲线与临床相符,且发现晶体越靠前虹膜膨隆的越高。从前两者的研究看,实际上相对性瞳孔阻滞在有晶体眼中正常存在,房水流经虹膜晶体通路的阻力是一种正常现象,它导致了前后房的压力梯度,需要有力来克服这种力以使房水流过,前后房压差联合虹膜的力学特性是虹膜膨隆曲线存在的原因。2003年Macoto和James[21]用两个硼硅酸玻璃制成的显微针安在显微操纵器上,一个显微针与传感器相连,用来测量上巩膜静脉压和流出率,一个通过硅管与微量注射泵相连模拟房水产生。考虑后房体积,可以精确测量房水流量和体积,控制灌注速度,实验得出了房水生物力学的一些参量计算公式:房水生成率、房水流畅系数、房水容积、房水更新率、葡萄膜巩膜途径引流率。结果表明尽管不同物种的房水容积不同,但房水更新率基本无区别,大约为房水容积的1.5%,且鼠眼的房水经葡萄膜巩膜途径的引流量大于猴眼。Macoto的这套系统将后房体积考虑在内,可以精确测量房水流量和体积,控制灌注速度,为房水动力学的研究提供了精确的数据参考。Mark Johnson[22]对于通道阻力是怎样在青光眼中发挥作用进行了研究,说明了正常眼的房水流动阻力存在于近管组织和Schlemm管内皮层内,内皮层受力膨胀,向Schlemm管内凸出形成巨大的空泡,这种对压力梯度反馈的被动结构经常在细胞间表现,且大多数青光眼的眼压升高归结于这种阻力。本实验结果证明一般房水通道的阻力是3～4mmHg/(μm·min),且可产生15.5～2.6 mmHg之间的眼压。之后Murray A.Johnstone[23]根据新的房水外流模型,从Schlemm管内皮细胞和小梁网为受力点的角度对房水的外流动力学的泵机制进行了研究,认为这种压力敏感的泵机制是维持眼压稳定的基础,它从眼压梯度获得能量,这种瞬间的眼压高峰如心脏收缩、眨眼、眼球运动时,引起小梁、近管端和Schlemm管内壁的微小改变,并阐述了房水外流过程和心脏收缩和舒张期的关系,从组织加载的实验证明了眼压升高引起的组织变形不与近管短的压力抵抗相一致,压力使得近管端扩大从而导致细胞基底膜和基质变得不紧凑降低了近管端的抵抗。同时他认为由于眼压升高对房水外流的抵抗也在增加,所以近管端不可能成为压力抵抗源头。2004年DavidM.Silver[20]将房水视为均一黏弹性的液体。在解剖学和生理学的测量值范围内,将该通道想象成一个三维的外部曲率大内部曲率小,通路的内外边缘不同的同心圆球形通路,该通路随瞳孔括约肌的改变而改变,实验得到五个结果:①在房流速为2.2μl/min,通道高5μm、长0.5mm,瞳孔直径3mm时前后房压差为1mmHg。②在通路直径不变,改变房水流速时,前后房压差没有明显变化,但是在瞳孔很小时可以使前后房压差增加两倍。③在房水流速和通道高不变时,通道长度增加,压差增加,瞳孔变小伴随着通道变长,压差可增至5.5mmHg;④ 通道长度和房水流速不变,大瞳孔时通道高增加,压差保持不变,但是正常瞳孔大小时且高为3μm时,压差增为2～4mmHg,当瞳孔变小时,压差增至10mmHg以上。⑤ 通道高10μm时,压差总是保持在1mmHg以下。这证明了虹膜周切口为50μm将足够将压差降到1mmHg以下,为青光眼得治疗提供了力学依据。

2.4 其他相关生物力学的研究

很早以来,青光眼的视盘改变就引起了科学家的好奇,并认为眼内压的升高压迫了视神经,影响了轴浆的运输从而导致了视神经的萎缩,表现为眼底视盘凹陷加深,杯盘比变大。眼内压对巩膜筛板处的压迫分析也一直是个热点,1994年D.B.Yan[24]用库眼模拟眼内压升高的实验对同一人的双眼球后部分别加压到5mmHg 、50mmHg,保持24h分析筛板处的变化,发现眼压的升高可以明显引起巩膜筛板的后移和凹陷且中央处更明显,但筛板厚度无明显变化。说明压力作用在筛板的弹性或可压缩承受范围内,压力在筛板边缘最大向中心逐渐减小至消失,所以筛板周边变形曲率大中央小;中央视野的视神经走经筛板中央周围,所以中央视野最晚受损,这从另一角度分析了青光眼的视野损失。

3 总结

纵观生物力学在青光眼研究领域应用,对瞳孔阻滞和房水流体力学甚至涉及到的小梁细胞生物力学的研究,使得人们越来越关注青光眼发病过程中的生物力学现象。其中瞳孔阻滞力对于闭角型青光眼尤为重要,它存在于正常眼中,它的产生与虹膜特性、虹膜晶体通道和房水流动相关联,在眼压的波动中发挥着重要的作用,但是在青光眼的生物力学研究方面由于技术的发展有限,在测量精度、实验模型与实际符合的程度等方面还存在许多受限的因素,还有待进一步研究。青光眼发病致病过程中有多种复杂因素的参与,这些因素在青光眼发病过程中的改变将是今后研究的重点,青光眼专家希望就此发现青光眼早期诊断的新方法。

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