僵人综合征2例报告并文献复习☆

李敏彭福华朱灿胜黎洁洁刘佳钟玉华

僵人综合征(stiff person syndrome，SPS)是一种少见的神经系统自身免疫性疾病，于1956年由Moersch和Woltman[1]首先报道并命名，以肌肉僵硬及痛性痉挛，尤其累及到腰部、躯干及四肢近端肌肉为特征。现将我们收治的2例SPS患者结合文献复习报告如下。

1 临床资料

例1患者女性，44岁，2010年11月22日入院。患者3年前无明显诱因出现左下肢主动运动困难，表现为左下肢僵硬、抬举困难，多于精神紧张时出现，症状持续数小时后可自行缓解。服用“安眠药”症状可明显好转，停药后症状复现。上述症状反复出现并逐渐加重，1年前右下肢出现类似症状，程度轻于左下肢，同时出现左下肢肌肉痉挛伴膝关节、髋关节处疼痛感。患者发现“甲亢”13年余，“偏头痛”病史20余年。查体：双下肢肌张力增高，左下肢呈铅管样增高，小腿背伸时显著；双下肢腱反射亢进；深浅感觉无异常；病理反射未引出；自主神经功能正常。头颅MRI未见异常；肌电图示左股四头肌于静息状态可见持续性运动单位电位，触碰或声音、疼痛刺激时可见爆发性运动单位电位，静注10mg安定后，于静息、触碰或痛刺激时仍可见爆发性及持续性运动单位电位；脑脊液生化示蛋白轻度降低，糖轻度偏高，余未见异常；脑脊液IgG指数正常，寡克隆IgG带阴性；甲状腺功能检查示甲状腺过氧化物酶抗体升高；血清谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)抗体阳性。予以氯硝安定1mg，3次/d；丙种球蛋白20g，1次/d；甲基强的松龙1g，1次/d。治疗5天后患者僵硬感较前明显好转，肌张力明显降低，能自然下地行走。出院后失访。

例2患者男性，39岁，2011年8月9日入院。患者1年余前出现左上肢腕关节痛，后发展为四肢远端关节疼痛，四肢远端僵硬，手指伸展困难，疼痛持续不能缓解。服用“氯硝安定”症状可明显好转，1月后停药3天，休息时突然再次出现四肢疼痛，性质剧烈。查体：腹肌及四肢远端肌肉僵硬，手指呈握笔状，伸展时明显疼痛，不能完全伸直，四肢远端肌张力稍高，四肢肌力5级；双上肢腱反射消失，双下肢腱反射减弱；深浅感觉无异常；病理反射未引出；自主神经功能正常。患者入睡后肌肉僵硬可缓解。头颅MRI未见异常；颈椎MRI示颈椎轻度退行性变；肌电图示左拇短展肌神经源性损害，可见不典型强直电位，其余肌肉大致正常，1月后复查肌电图示双下肢爆发性电位；脑脊液检查未见异常；空腹及餐后血糖正常；甲状腺功能检查正常；血清人类白细胞抗原(human leukocyte antigen-B27,HLA-27)、抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antoantibody,ANCA)、抗核抗体(antinuclear antibody,ANA)系列检查正常；血清癌胚抗原(careinoembryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)、铁蛋白(ferritin,FER)、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)正常；血清GAD抗体阴性，胰岛细胞抗体阳性。予以氯硝安定1mg，2次/d；苯妥英那片0.1g，3次/d；甲基强的松龙1g使用3d，0.5g使用2d，0.25g使用1d。治疗1周后患者腹部及四肢远端肌肉僵硬感较前明显好转，手指伸展灵活，疼痛较前明显缓解。门诊随访1年，症状无明显加重。

2 讨论

2.1 病因及发病机制 SPS的病因及其发病机制迄今尚未完全清楚。

从遗传方面，Klein等[2]曾发现本病发生有一定的家族聚集现象；而某些SPS与人白细胞DR抗原等位基因密切相关[3]，但目前尚不能肯定是一种遗传性疾病。

自身免疫方面的研究显示，SPS患者常伴发Graves病、桥本氏甲状腺炎、1型糖尿病、恶性贫血、白癜风等自身免疫性疾病，部分患者发病前有感染病史，脑脊液中发现免疫球蛋白升高及其寡克隆IgG带，提示本病与自身免疫有关。1988年Solimena等[4]首次在SPS患者血清中发现GAD抗体。GAD是GABA合成的限速酶，其抗体分子可为IgG4和IgM[5]，可引起GABA的合成减少或功能障碍，导致GABA能中间神经元抑制通路受损。此外，还发现了与GABA能突触传递相关的三种抗体：GABARAP(GABA A-receptor-associated protein)、Amphiphysin 和 Gephyrin 抗体[6]。约60%～80%的SPS患者血清或脑脊液GAD抗体阳性，GAB-ARAP抗体次之，约65%。约5%Amphiphysin抗体呈阳性，而Gephyrin抗体仅在1例患者中检测到[7]。

从副肿瘤性角度来看，少部分SPS患者合并有肿瘤(乳腺、结肠、肺部、胸腺肿瘤及霍奇金淋巴瘤)，血清中抗体多为Amphiphysin及Gephyrin阳性[8]。

2.2 临床表现和诊断2例患者1男1女，皆中年起病，女性患者起病前曾有“甲亢”。文献报道SPS多为散发，女性多发，约为男性的2倍，多在青壮年(29～59岁)起病[9]，可伴发自身免疫性疾病或者发病前有感染病史，亦可伴发肿瘤。2例患者均先累及四肢，后逐渐到躯干，查体可见四肢、腹部及背部肌肉僵硬，未累及呼吸肌、颅神经、感觉系统及锥体束，认知功能不受影响。有报道SPS可累及眼外肌和小脑[10-11]。病例2患者症状于情绪紧张时加重，睡眠、肌松剂可使肌肉僵硬缓解。2例患者均合并不同程度焦虑、抑郁。2例患者肌电图提示爆发性锋电位，病例1血清谷氨酸脱羧酶抗体阳性，病例2胰岛细胞抗体阳性，安定及激素治疗有效，排除破伤风、先天性肌强直、多发性硬化症、颈椎病、癔症、帕金森病等疾病后，可诊断为SPS。Barker等[12]将SPS分为三种亚型：SPS躯干型(stiff-trunk syndrome，STS),SPS肢体型(stiff limb syndrome，SLM)和进展性脑脊髓炎伴僵直(progressive encephalomyelitis with rigidity，PEMR)。SPS躯干型突出临床特征为躯干、四肢、腰部等中轴肌肉持续性或波动性僵硬、肌痉挛。SLM局灶性起病，多见于一侧肢体下肢僵硬，后发展到其他部位，但仍以最初起病肢体症状最显著[11]。PEMR表现为急性起病，四肢、躯干僵硬、肌痉挛，伴有脑干损伤症状，脑脊液可见轻度淋巴细胞增多、蛋白升高及IgG寡克隆带。甲基强的松龙对PEMR疗效明显[13]。病例1患者符合SLM特点，病例2患者符合SPS躯干型临床表现。

2.3 治疗 SPS的治疗分为缓解症状治疗和免疫调节治疗。缓解症状治疗可使用肌松剂和其他替代药物，如苯二氮类药物[14]、巴氯芬、丹曲林及替扎尼定；塞加宾、加巴喷叮、丙戊酸钠及卡马西平亦可能对缓解SPS症状有效。左乙拉西坦对改善SPS临床症状及电生理结果均有疗效[15]。免疫调节剂治疗：静脉注射免疫球蛋白是严重或难治SPS最佳二线治疗药物，治疗后GAD抗体滴度可下降[16]，推荐剂量每天2g/kg，使用2～5天[17]；激素冲击和大剂量应用免疫球蛋白可中和致病性自身抗体、抑制炎性细胞因子及补体结合等；血浆置换一般只适用于危重患者；利妥昔单抗(CD20单克隆抗体)；其他免疫调节剂如麦考酚酸酯、硫唑嘌呤、环孢素等。本文中2例患者均使用了氯硝安定及激素和免疫球蛋白治疗，症状可缓解。

3 小结

典型SPS主要依据患者突出的临床特征，如躯干、四肢、腰部等中轴肌肉持续性或波动性僵硬、肌痉挛，爆发性锋电位肌电图，GAD等相关抗体阳性及缓解症状和免疫调节治疗有效，排除其他疾病来诊断。本文中2例患者均符合SPS诊断，予以氯硝安定、大剂量静注丙种球蛋白、糖皮质激素冲击等治疗，效果较明显。SPS比较罕见，在临床工作中容易误诊，它可引起较高的致残率及致死率，有因呼吸肌受累而死亡的报告，应加强对本病的认识，争取早诊断、早治疗。而且SPS可出现在某些肿瘤发生之前[8]，早诊断及加强随访，有重要意义。

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