利培酮治疗的男性精神分裂症患者催乳素对胰岛素敏感性的影响分析

寻知元张国双江芮吕浩杨建立

使用抗精神病药的精神分裂症患者糖代谢异常发生率高于普通人群，抗精神病药又能通过拮抗结节漏斗通路的多巴胺(Dopamine，DA)受体，引起催乳素水平升高[1]。众多研究提示高催乳血症可导致胰岛素抵抗[2-5]，因此推测高催乳素血症的影响是利培酮治疗的精神分裂症患者发生糖代谢异常的可能机制，但目前尚未见有相关报道。既往关于高催乳素血症对胰岛素敏感性影响的研究多集中在女性垂体催乳素瘤患者，因为不同原因引起的高催乳素血症在浓度、不同亚型催乳素间的比例、持续时间等方面有差别，其产生的效应也会有差别，这些结果能否代表利培酮治疗的精神分裂症患者人群尚不能确定。因此本研究将对利培酮治疗的精神分裂症患者高催乳素血症及胰岛素敏感性进行初步探讨。

1 对象和方法

1.1 研究对象 2012年3月在天津市安定医院住院的精神障碍患者，符合以下入组标准和排除标准。入组标准：①符合《国际疾病及有关健康问题的分类》第十版精神分裂症的诊断标准；②男性；③汉族；④18～65岁；⑤入组前1个月内未使用除利培酮外的其它抗精神病药，且2个月内未使用除注射用利培酮微球外的长效抗精神病药；⑥使用利培酮治疗2周以上；⑦住院时间≥14天，饮食为医院营养食堂统一提供的普食；⑧对本研究知情并同意参加。排除标准：①合并使用影响催乳素水平的非抗精神病药，如胃复安、吗丁林、三环抗抑郁药、降压药(利血平、甲基多巴)、H2受体阻断剂(西咪替丁、法莫替丁)等；②合并利培酮外的其它抗精神病药治疗；③药物或酒精依赖史，有自杀倾向，或共病其它精神障碍者；④合并某些全身性的疾病如甲状腺功能低下或肾衰竭，下丘脑与垂体的病变及其它重大躯体疾病；⑤糖尿病史者；⑥近一年内使用胰岛素、催乳素。通过简明国际神经精神障碍访谈(Mini International Neuropsychiatric Interview，M.I.N.I.)检查进行结构化临床会晤，符合入组标准和排除标准的患者共51例。年龄21～63岁，平均(45.86±11.39)岁；身高(172.78±5.56)cm；体重(73.61±15.08)kg；利培酮剂量(4.24±1.35)mg/d；精神分裂症病程30～624月，平均(252.24±132.70)月。

1.2 研究方法 受试者在采血前14天期间由天津市安定医院患者营养食堂提供统一的低脂普通饮食，住院病区提供统一的体育活动条件。于2012年3月23日晨空腹取血，采用一次性黄帽真空采血管(分离胶/促凝剂)，取外周静脉血10mL；标本放置30min后使用600A型医用低速离心机以3000r/min的转速离心12min；后使用罗氏Cobas e411电化学发光仪双抗体夹心法检测催乳素及胰岛素，使用NOVA16+生化分析仪采用葡萄糖氧化酶法检测血糖浓度。测量并记录身高、体重，并计算体质指数(body mass index，BMI)。对上述信息完整填写自制信息收集表。

依据检查结果计算胰岛素敏感性和胰岛素抵抗的有关指标：基础状态下的胰岛素，稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment insulin resistance，HOMA-IR)，定量胰岛素敏感性检验指数(the quantitative insulin sensitivity check index，QUCIKI)。其中 HOMA-IR=空腹葡萄糖(mmol/L)×空腹胰岛素(μlU/mL)／22.5；QUICKI=1/{log[空腹血胰岛素(mU/L)]+log[空腹血葡萄糖(mg/100 mL)]}。

1.3 统计学方法 统计分析采用SPSS 11.5完成。控制利培酮使用剂量及BMI等因素，采用偏相关分别分析催乳素与各胰岛素敏感性指标的关系。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

51例患者平均BMI为(24.57±4.45)kg/m2；空腹血糖(5.25±0.70)mmol/L；胰岛素(54.57±43.89)pmol/L；催乳素(940.28±550.81)mIU/L；HOMA-IR(1.87±1.58)；QUICKI胰岛素敏感性指数(0.36±0.04)。

控制利培酮使用剂量及BMI，偏相关分析表明，催乳素 与 FINS(r=0.032，P=0.829)、HOMA-IR(r=0.002，P=0.991)和QUICKI胰岛素敏感性指数(r=0.020，P=0.893)均没有统计学相关性。

3 讨论

无论是动物实验还是在人类中的研究均提示高催乳血症可导致胰岛素抵抗[2-5]。但本研究中，利培酮治疗的精神分裂症患者催乳素水平与胰岛素敏感性没有表现出有统计学意义的相关性，提示利培酮治疗的分裂症患者中高催乳素血症对胰岛素敏感性没有明显影响。出现这一结果可能有以下几种原因：①利培酮治疗的精神分裂症患者出现的高催乳素血症不导致胰岛素抵抗，可能因为催乳素瘤患者催乳素浓度远高于利培酮导致的高催乳素血症浓度，不同的浓度水平对胰岛素敏感性的影响效应不同；②利培酮治疗的精神分裂症患者的催乳素水平与胰岛素抵抗可能也有“分离现象”(此类人群中高催乳素血症的浓度水平与闭经、泌乳等相关不良反应的严重程度不相符合)[1]；③利培酮治疗的精神分裂症患者的高催乳素对胰岛素抵抗的影响可能主要表现在对餐后胰岛素水平的影响[6]；④本项研究的对象仅选择了男性患者，而既往的人体研究多是关注催乳素瘤等的女性患者，而相关动物实验表明性别对催乳素与胰岛素敏感性的关系有明显的影响[7]；⑤本项研究的样本量有限，实验方案受到现实条件的限制，为横断面研究且缺乏对照组，可能造成结果存在偏倚。更可靠的结论需扩大样本进行纵向队列研究才可获得。

[1]苏允爱,司天梅,舒良.抗精神病药与高催乳素血症[J].国外医学精神病学分册，2003，30(3)：160-163.

[2]Gibson CD,Karmally W,McMahon DJ,et al.Randomized pilot study of cabergoline,a dopamine receptor agonist：effects on body weight and glucose tolerance in obese adults[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(4)：335-340.

[3]García-Tornadú I,Ornstein AM,Chamson-Reig A,et al.Disruption of the dopamine d2 receptor impairs insulin secretion and causes glucose intolerance[J].Endocrinology,2010,151(4)：1441-1450.

[4]dos Santos Silva CM,Barbosa FR,Lima GA,et al.BMI and metabolic profile in patients with prolactinoma before and after treatment with dopamine agonists[J].Obesity,2011,19(4)：800-805.

[5]Melkersson K,Berinder K,Hulting AL.Effect of antipsychoticinduced hyperprolactinemia on anthropometric measures,insulin sensitivity and lipid profile in patients with schizophrenia or related psychoses[J].Neuro Endocrinol Lett,2011,32(4)：428-436.曹洪民,何维,肖存利,等.精神分裂症患者胰岛素分泌异常的

[6]影响因素分析[J].北京医学,2008,30(6)：371-372.Reis FM,Reis AM,Coimbra CC.Effects of hyperprolactinaemia[7]on glucose tolerance and insulin release in male and female rats[J].J Endocrinol,1997,153(3)：423-428.