心内科临床药师常见医师咨询问题解析

周静 黄鑫涛

以合理用药为核心内容的临床药学服务是医院药学发展和实践的重要组成部分，笔者于2012年在浙江大学附属第二医院完成了为期一年的心血管内科专业临床药师培训，学习结束后，跟随本院心血管二科临床医生，通过药学查房、病例讨论、案例分析等，进一步掌握专科药物的药效学、药动学、适应证、禁忌证及相互作用等，充分发挥药学特长，协助临床医生制定和调整药物治疗方案。在参与临床治疗的实践过程中，也接受医师的用药咨询，现就常见问题解析如下。

1 心力衰竭患者如何选择口服降糖药及血糖控制目标值

临床中常用的口服降糖药为四大类，促胰岛素分泌剂(包括磺脲类和非磺脲类)，双胍类，α－糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂。其中磺脲类药物和糖苷酶抑制剂用于心力衰竭患者的降糖治疗作用明确。但二甲双胍在心衰患者的降糖治疗中能否选用，部分医生比较迷茫，现分析如下。

二甲双胍用于降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，为常用的一种口服降糖药。该药的作用机理尚未完全阐明，依据说明书，需要药物治疗的充血性心衰为其禁忌证之一。但随着医学研究的进展，FDA去除了心衰是二甲双胍使用禁忌证的规定，且不断有新的研究报道［1］，如发表在《心力衰竭杂志》的一项新研究称，二甲双胍可以安全的用于治疗伴有晚期心衰的糖尿病患者；《糖尿病护理杂志》的一项研究表明［2］，二甲双胍和磺胺类药物相比，可降低心力衰竭患者的发病率和死亡率。药品说明书确实具有一定的滞后性，但其不仅具有技术的严谨性，而且还具有法律效力，应权衡治疗的利益和风险，若有可替代的其他药物，仍不建议应用。

对于胰岛素增敏剂，又称噻唑烷二酮类，代表药物为罗格列酮和吡格列酮，可增加外周水肿，NYHAⅠ-Ⅱ级患者应在严密监测下使用，而NYHAⅢ-Ⅳ级心衰患者不建议使用这类降糖药物［3］。《中国2 型糖尿病治疗指南(2010 版)》［4］指出有心力衰竭(NYHAⅡ级以上)的患者应禁用。所以该类降糖药在心内科使用受限。

新型降糖药，DPP-4抑制剂(西格列汀)，在2型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。2009年9月29日获得SFDA批准，使用经验有限，所以在患者的治疗中临床药师也较少推荐应用该药。

在药物的联合应用中，促胰岛素分泌剂中磺脲类和非磺脲类不宜联合应用，因二者作用机制相似，联合应用可增加残存胰岛衰竭的危险。如患者肾功能异常，可换用非磺脲类促胰岛素分泌剂-格列奈类，代表药物为瑞格列奈和那格列奈。欧洲药物评审委员会2001年认定瑞格列奈是当时唯一可以在肾功能不全的2型糖尿病患者中安全使用的口服降糖药物，但严重肾功能不全时仍应禁用，那格列奈对于肾功能不全患者及轻、中度肝脏损伤患者无需调整剂量［5］。

对于血糖的控制目标值，《中国2型糖尿病治疗指南(2010版)》［4］仅提出儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病和严重的急、慢性疾病等患者的血糖控制目标宜适当放宽，并未明确提出控制的目标值。依据《稳定性冠心病患者血糖管理的中国专家共识(2009版)》［6］，对于高龄、糖尿病病史较长、心血管整体危险水平较高、具有严重低血糖事件史、预期寿命较短以及并存多种疾病的患者，建议血糖目标值为空腹血糖＜7.8 mmol/L，负荷后2 h血糖＜11.1 mmo1/L。

2 他汀类调脂药在临床药物治疗中需关注的相互作用

他汀类药物在心内科应用广泛，本院临床常用的他汀类药物主要为辛伐他汀和阿托伐他汀，这两种药物与心内科常规药物治疗中必须关注到的相互作用解析如下。

辛伐他汀的相互作用报道较多，而且辛伐他汀肌肉毒性相比其他他汀发生率偏高。PRIMO研究(2006年)结果显示的观察性研究，共入选了7924例未经选择的大剂量他汀治疗患者(阿托伐他汀40～80 mg/d，氟伐他汀80 mg/d，普伐他汀40 mg/d或辛伐他汀40～80 mg/d)。他汀肌肉症状(MRSE)发生率为10.5%，大约40%出现于他汀治疗1个月时。以普伐他汀作为对照组，辛伐他汀MRSE比值比最高为18.2%；阿托伐他汀次之，而氟伐他汀最低为 5.1%［7］。Kobayashi等用原型的胚胎横纹肌肉瘤细胞系，比较了多种他汀类药物的毒性，具水溶性的瑞舒伐他汀和普伐他汀的细胞毒性是非常弱的。多种他汀类药物的毒性大小顺序为：西立伐他汀＞辛伐他汀酸＞氟伐他汀＞阿托伐他汀＞洛伐他汀酸＞匹伐他汀＞瑞舒伐他汀和普伐他汀［8］。由此可见，辛伐他汀肌肉毒性相比其他他汀发生率偏高，所以依据临床研究，辛伐他汀与维拉帕米联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过20 mg；与地尔硫卓联合使用，辛伐他汀的剂量不应超过40 mg。

依据《2010年药品不良反应信息通报(第34期)》示，医务人员在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的患者使用辛伐他汀的日剂量不能超过20 mg，当日剂量超过20 mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。此与胺碘酮抑制细胞色素P450 3A4酶有关，正是该酶促进辛伐他汀的代谢。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。

依据美国食品药品监督管理局药品安全通信(2011－06－08)：新的剂量限制辛伐他汀减少肌肉损伤风险，一文中提示辛伐他汀与氨氯地平或雷诺嗪联用时，剂量不得超过20 mg。

阿托伐他汀和氯吡格雷的相互作用也值得探讨，因为氯吡格雷的激活和阿托伐他汀的代谢均与CYP450 3A4相关。在人体内，由于肝脏有丰富的CYP4503A4表达，临床剂量的阿托伐他汀和氯吡格雷的血药浓度远没有达到CYP450 3A4的饱和浓度，而且他们均不是CYP450的特异性强激动剂或抑制剂。另外，氯吡格雷可由多种CYP450同功酶系统所激活，而不仅局限于CYP4503A4。某些研究对氯吡格雷和阿托伐他汀联合应用的临床效益提出了质疑，但属于小样本研究；同时，患者入选条件不够严格，在实验开始前没有对其他可能影响CYP450途径的药物进行控制；此外，该研究仅采用一种间接方法评估血小板功能、不能全面了解血小板的功能［9］。

在他汀类药物治疗过程中，不得不关注肝毒性。虽然FDA于2012年发布服用他汀类药物期间，不用常规监测肝功能，但依据我国国情，目前在临床治疗过程中，依然要求患者常规监测。

3 胺碘酮的溶媒选择

依据药品说明书，推荐胺碘酮的溶媒为5%葡萄糖溶液，如患者伴发有糖尿病，不适合葡萄糖溶液为溶媒时，可否换用其他溶液作为溶媒?

依据《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008版)》及药品说明书，均要求胺碘酮应该与5%GS配伍，这是因为胺碘酮为苯环上二碘取代。一般来说碘取代物不稳定，容易发生自发脱碘降解变质。偏酸的环境可抑制胺碘酮的降解；再者，由于NaCI溶液中的氯离子将随着苯环上碘离子的离去而取代到苯环上去，生成苯环上氯取代产物而产生沉淀。故临床使用胺碘酮注射液时应使用5%葡萄糖配制，给药时静脉炎的发生率＜3%，药物浓度应保持在2 mg/ml以下，浓度太高时需经中心静脉给药，减少静脉炎的发生［10］。

《中华人民共和国药典》示盐酸胺碘酮注射液在0.9%氯化钠注射液或葡萄糖氯化钠溶液中PH改变明显，其含量有较大的改变，建议与5%葡萄糖注射液配伍使用。

有文献报道，将150 mg胺碘酮注射液分别溶于250 ml的5%GS、10%果糖注射液和0.9%NS注射液，利用HPLC法测定24 h内室温时的稳定性，结果表明，胺碘酮注射液在24 h内持续静脉滴注时可配伍上述3种溶媒［11］。另有报道，将150 mg胺碘酮注射液分别溶于20 ml的5%GS、10%GS、GNS和0.9%NS注射液，利用紫外分光光度法测定8 h内室温时的稳定性，结果表明，胺碘酮注射液半小时内，在0.9%NS中浓度下降3%，在8 h内高浓度仅在5%GS中较为稳定［12］。所以临床应用时，最好以5%葡萄糖为溶媒。

由此可见，只有临床药学工作与临床有机地融为一体，及时解答临床药物治疗中遇到的难点、疑点，才能被医生真正接纳，才能与医疗团队一起共同参与到临床用药方案的制定。所以，临床药师必须打下扎实的理论基础和积累一定的实践经验，才能进一步推动临床药师工作在我国的开展，提高我国合理用药水平。

［1］ DIGISH D．SHAH，MD，GREGG C．FONAROW，MD，AND TAMARA B．HORWICH，MD，MS．Metformin Therapy and Outcomes in Patients With Advanced Systolic Heart Failure and Diabetes．Journal of Cardiac Failure，2010，16(3)：200-206.

［2］ Eurich Dean T；Majumdar Sumit R；McAlister Finlay A．Improved Clinical Outcomes Associated With Metformin in Patients With Diabetes and Heart Failure．Diabetes care，28(10)：2345-2351.

［3］ 中华医学会心血管病学分会．慢性心力衰竭诊断治疗指南．中华心血管病杂志，2007，35(12)：1076-1095.

［4］ 中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病杂志．中国2型糖尿病治疗指南，2012，20(1)：S1-S36.

［5］ 宁光，陈璐璐，陈名道，等．那格列奈临床应用中国专家共识．中华内分泌代谢杂志，2011，27(5)：增录5a1-5a3.

［6］ 胡大一，郭艺芳、孙艺红．稳定性冠心病患者血糖管理的中国专家共识．心脑血管病防治，2010，10(1)：4 －9.

［7］ Mariam Molokhia，Paul McKeigue，Vasa Curcin，et al．Statin Induced Myopathy and Myalgia：Time Trend Analysis and Comparison of Risk Associated with Statin Class from 1991-2006．PLOS ONE，2008，3：1-9.

［8］ Kobayashi，Masaki，Chisaki，et al．Association between risk of myopathy and cholesterol-lowering effect：A comparison of all statins．Life Sci，2008，82：969-975.

［9］ 耿彦平，谢瑞芹，崔炜，等．瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对氯吡格雷抗血小板活性的影响．中华老年心脑血管病杂志，2011，13(1)：27-29．

［10］ 钱懿轶．胺碘酮的临床使用分析与药学服务．中国医药导报，2009，6(8)：162-163.

［11］ 陈江飞，胡毅坚，苗彩云，等．盐酸胺碘酮注射液与3种临床常用输液的配伍稳定性．中国临床药学杂志．2009，18(3)：166-169.

［12］ 王思平，徐少英．盐酸胺碘酮注射液与4种输液的配伍稳定性考察．中国药师．2006，9(12)：1130-1131.