PGC－1α与动脉粥样硬化的相关机制研究进展

张丽丽 刘晓静 脱厚珍

动脉粥样硬化是急性心脑血管事件的主要病因，在脑梗死和心肌梗死中扮演重要角色。动脉粥样硬化是一种进行性的疾病，以脂质和纤维成分在大动脉聚集为重要特征。目前多数学者认为，炎性反应或感染所致的内皮损伤，尤其是血管平滑肌细胞增殖和迁移可能是动脉粥样硬化及颈动脉内膜剥脱术或支架成形术后再狭窄的主要原因。已有大量证据表明巨细胞病毒感染与动脉粥样硬化的发生发展密切相关［1］。尽管动脉粥样硬化的病理过程复杂，对其发病机制的认识不断更新，但内皮细胞损伤、凋亡，平滑肌细胞的增殖、迁移，单核／巨噬细胞的浸润，脂质代谢异常和泡沫细胞的大量堆积仍被认为是其主要的病理特征。近来有学者研究发现，过氧化物酶增殖激活受体γ转录共激活因子（PGC－1α）作为线粒体生物合成的主要调节因子，同样可影响动脉粥样硬化的进程。多数学者认为PGC－1α主要通过以下机制参与动脉粥样硬化的过程。

1 PGC－1α减少内皮细胞凋亡

1.1 PGC－1α过表达阻断脂肪酸诱导的活性氧簇（ROS）产生及凋亡 动脉粥样硬化形成早期即出现内皮细胞凋亡及内皮依赖性血管舒张功能障碍［2］。早在1998年，人们发现PGC－1α是共激活因子PGC－1家族（包括PGC－1β和PGC相关共激活因子）中的一员，是基因转录调节中重要的辅助因子，主要编码细胞代谢酶和线粒体蛋白［3］，并与多种转录因子相互作用，包括过氧化物酶体增殖激活受体（PPARs，其中PPARγ最重要）、肝脏X受体α（LXRα）和β（LXRβ）、胰高血糖素受体等［4－8］，参与一系列病理生理过程。既往研究证实，脂肪酸可增加ROS产生及内皮细胞凋亡，而ROS产生又为细胞凋亡的先决条件。线粒体膜上ATP／ADP转换酶活性降低可引起细胞超极化，增加ROS产生，进而启动凋亡程序。Ciapaite等［9］研究结果证实了这一点。随后 Won等［10］通过测定不同浓度脂肪酸引起PGC－1α及凋亡蛋白表达情况推断PGC－1α可抑制脂肪酸诱导的ROS产生进而减少内皮细胞凋亡，维持内皮细胞完整性，减少血液中生长因子和细胞因子的活化，减少静息状态下平滑肌细胞的增殖和迁移，同时抑制血小板聚集。因此推测PGC－1α具有抗动脉粥样硬化作用。新近研究发现其可调节细胞内ROS的产生，增加解毒酶活性［11－12］，抑制氧化应激。

PGC－1α的激活能明显诱导特定基因的表达，从而发挥多种生理功能，包括刺激褐色脂肪中线粒体的氧化代谢、骨骼肌中肌纤维的转换以及肝脏对饥饿的反应等，其最重要的功能是控制细胞能量代谢的动态平衡［13］。此外，PGC－1α过表达还可增加抗氧化基因的表达，如脂肪酸氧化酶可增加抗氧化酶mRNA及蛋白的表达（如锰锌超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和解耦联蛋白－2），从而抑制氧化应激，发挥抗氧化作用，但这并不是PGC－1α抗动脉粥样硬化的主要途径。

1.2 PGC－1α过表达改善血管舒张功能 内皮依赖性血管舒张功能障碍被普遍认为是动脉粥样硬化的先决条件。大量体内、体外实验结果显示PGC－1α改善了脂肪酸诱导的内皮依赖性血管舒张功能障碍。一氧化氮（NO）为经典的内皮依赖性血管舒张因子。Won等［10］通过检测腺病毒感染SD大鼠PGC－1α和腺嘌呤核苷酸转运蛋白水平，推测PGC－1α可能通过维持NO合成酶活性改善血管舒张功能，抑制动脉粥样硬化。

2 PGC－1α阻断糖诱导下血管平滑肌细胞的增殖和迁移

2.1 PGC－1α与血管平滑肌细胞增殖和迁移的相互关系 PGC－1α作为一种转录共激活因子，在能量代谢中起着关键作用，尤其与葡萄糖代谢密切相关，且在各组织中其表达水平不同。大量研究［14］证实，慢性高糖血症促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，引起动脉粥样硬化性微血管病变。已有研究［15］证实胰岛素抵抗人群脂肪组织中PGC－1α的mRNA及蛋白水平显著降低。Patti等［16］通过观察2型糖尿病患者骨骼肌得到同样结果。PGC－1α除了受胰岛素／胰高血糖素相对水平影响外，慢性高糖血症同样可以直接降低血管平滑肌细胞中PGC－1α表达水平，且剂量越高，变化越显著。张燕［17］研究发现，在血管平滑肌细胞中过表达PGC－1α可抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，而降低PGC－1α的表达则可进一步促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，从正反两方面证明了外源性PGC－1α对血管平滑肌细胞的增殖和迁移具有负调节作用。由此推测PGC－1α与血管平滑肌细胞具有相关性，并可能通过负性调节作用影响血管平滑肌细胞的增殖，起到抗动脉粥样硬化作用，其是否同样存在剂量依赖性值得探讨。

2.2 PGC－1α抑制高糖诱导下细胞外信号调节激酶（ERK1／2）途径 高糖可通过激活丝裂原激活的蛋白激酶（MPRK）和ERK途径引起平滑肌细胞增殖和迁移［18］。ERKs活化引起磷酸化及其下游靶点的活化，如Eik－1和Ets－1可分别引起c－fos及基质金属蛋白酶－9产生及血管平滑肌细胞增殖和迁移。目前有研究认为［19］高糖可增加磷酸化ERK1／2蛋白水平，但PGC－1α可完全阻断这一磷酸化作用，阻止动脉粥样硬化的进程。且这种效应必须在高糖刺激下才表现，由此推断PGC－1α对正常静息状态下的平滑肌细胞无增殖抑制效应。

3 PGC－1α通过调节炎性因子、转分化起到抗动脉粥样硬化作用

在动脉粥样硬化早期，血管平滑肌细胞可能通过产生促炎因子如单核细胞趋化蛋白－1（MCP－1）、白细胞介素－6（IL－6）形成粥样斑块。大量体内体外实验证实，动脉粥样斑块中存在血管平滑肌细胞起源的泡沫细胞。这些泡沫细胞扮演着巨噬细胞的角色［20］。

关于氧化应激及炎性反应因子表达的研究结果甚多，目前不少研究发现这些因子可引起血管平滑肌细胞不正常的增殖、迁移和炎性反应，参与动脉粥样硬化的主要病理过程。尤其高糖刺激引起与血管炎性反应相关的促炎细胞因子及化学因子的产生。

PGC－1α作为过氧化物酶增殖激活受体γ的转录共激活因子，主要参与棕色脂肪组织的产热，糖异生和胰岛素分泌。越来越多研究发现，在油酸刺激下PGC－1α可作为血管平滑肌细胞的负性调节因子，抑制其增殖和迁移；而且还参与脂肪细胞的分化和软骨的形成。

血管平滑肌细胞具有高度可塑性，不断改变其表型以适应周围环境的变化。在新生血管内膜中，由于血管平滑肌尚未完全分化成熟，其反分化过程即会引起平滑肌细胞的增殖、迁移及炎性因子表达，促进动脉粥样硬化过程。有研究认为PGC－1α可抑制动脉粥样硬化早期反应。Owens［21］还发现PGC－1α可下调与机械收缩有关的基因表达（如编码肌球蛋白和α－肌动蛋白基因），为血管平滑肌细胞的反分化提供依据。

作者所在研究小组发现血管平滑肌细胞中PGC－1α过表达诱发巨噬细胞相关基因的表达，使其具有类巨噬细胞功能（如吞噬活性）。除了反分化，血管平滑肌细胞中巨噬细胞相关基因表达更重要的是参与转分化过程，使得血管平滑肌细胞转分化成巨噬细胞形态，参与泡沫细胞形成。一般认为平滑肌细胞起源的泡沫细胞在动脉粥样斑块形成晚期多见，增强斑块稳定性。可借助电子显微镜通过其表型特征将其与巨噬细胞来源的泡沫细胞区分开来［22］。而且在血管平滑肌细胞起源的泡沫细胞中可发现平滑肌细胞相关基因的下调和巨噬细胞相关基因的上调［20］，更加支持其转分化过程。目前关于平滑肌细胞转分化成巨噬细胞的内在机制不清楚。研究最多的是LXRα和PPARγ，以及其与PGC－1α的相互作用。LXRα与调节胆固醇转运及分解代谢的转运调控基因有关［23］，且ATP－binding cassette transporter A1为LXRα靶基因之一，参与胆固醇的逆向转运［24］。国内有研究［22］发现血管平滑肌细胞中PGC－1α过表达增加ABCA－1表达，胆固醇逆向转运能力增强，降低血胆固醇水平，进而起到抗动脉粥样硬化作用。

关于血管平滑肌细胞转分化过程的利弊尚需研究:首先PGC－1α抑制MCP－1表达，减少单核细胞向平滑肌细胞黏附，抑制炎性反应及平滑肌细胞增殖和迁移，巨噬细胞起源的泡沫细胞数量也会减少；而血管平滑肌细胞的转分化过程正好抵消了这一过程，从而相对增加了平滑肌细胞比例。有关PGC－1α对斑块稳定性的保护有待进一步研究。

总之，PGC－1α作为一种新型抗动脉粥样硬化的因子，其作用机制尚不十分清楚，目前认为与其减少内皮细胞凋亡、ROS产生以及抑制平滑肌细胞增殖、迁移有关，但尚需更多实验及临床证据证实，或许在不久将来PGC－1α可成为新型抗动脉粥样硬化治疗的新靶点。

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