慢性胰腺炎胰腺外分泌功能的临床测定

边云 王莉

慢性胰腺炎胰腺外分泌功能的临床测定

边云 王莉

一、直接胰功能试验

1．胰泌素试验(secretin test)：胰泌素通过刺激迷走-迷走神经通路释放碳酸氢盐和阿托品以刺激胰腺分泌胰泌素而使其发挥作用。本试验是静脉内注射标准量的外源性胰泌素，测定单位时间内到达十二指肠腔内的胰液分泌量及其所含碳酸氢盐量来评估胰腺的外分泌功能。其敏感性达74%～94%，特异性80%～98%。

2．增大胰泌素试验(augmented secretin test)：慢性胰腺炎(CP)患者碳酸氢盐浓度减少或不变，胰液量有一定程度增加。如患者的标准胰泌素试验正常，无需做增大试验。

3．胰泌素-胆囊收缩试验(secretin-cholecystokinitest,CCK test)：CCK主要作用为促使胰酶分泌。胰泌素和CCK有协同作用。通过给患者注射胰泌素和CCK来刺激胰腺引起胰外分泌活动，由分泌物内容的变化来评估胰腺外分泌功能。雨蛙素、蛙皮素联合应用胰泌素亦常被采用，因为后者较CCK便宜且纯度大，而两者刺激胰酶分泌的效果相同，试验的准确性相近。应注意的是，在慢性胰腺疾病病变较轻时，胰酶可能仍有足量分泌，仅仅在严重分泌功能不全时才出现胰酶分泌量减少[1-2]。有文献报道，在CP患者中酶分泌的减少早于碳酸氢盐分泌的减少[3]。因此酶分泌的评定在疾病的早期较碳酸氢盐要准确。最近研究发现，将胰泌素-促胰酶素试验与胰腺DMO(5,5-dimethyl-2,4-oxazalidinedione)试验结合起来应用，在诊断轻度胰分泌功能障碍方面有更高的敏感性。

由上可见直接胰功能试验需要给患者静脉内注射标准量的胰泌素引起胰腺外分泌活动，然后插管至十二指肠收集胰液，根据标准单位时间胰液的分泌量来评估胰腺的外分泌功能。这些试验因其是直接检查胰液分泌的方法，所以至今仍是评估胰腺外分泌功能的“金标准”[4]。但其缺点是需要插管至十二指肠内采集胰液，试验因侵入性、耗时、费力且价格昂贵，又很难标准化，给患者带来较大痛苦，在临床上很难顺利和常规开展。针对此缺点，Wada等[5]提出用100 U胰泌素静脉注射刺激胰腺分泌后，内镜插管至主胰管，每3 min收集胰液，共收集20 min，测定最大碳酸氢盐浓度，以125 mmol/L为正常上限，其敏感性及特异性分别为86%和100%。该试验与收集十二指肠液相比虽然用时少，患者痛苦小，但需要经验丰富的医师操作。这些试验需要静脉注射胰泌素，在注射前需要做皮敏感试验，阴性后试验方可进行。至于注射用胰泌素，以往使用的是生物制剂，不易获得且价格昂贵。近年来人工合成的猪胰泌素(含一条与生物制剂相同的27氨基酸序列)已被应用于临床。Somogyi等[6]对12例胰泌素刺激试验异常的患者随机予以静脉注射人工合成的猪胰泌素(SPS)或生物胰泌素(SHS)进行对照研究，结果表明人工合成的猪胰泌素诊断胰腺功能不全的准确性为100%。由于其来源广、纯度高、安全可靠，因而成为生物制剂的优良替代品。

二、间接胰功能试验

1．插管间接外分泌功能试验：(1)Lundh试验：1962年Lundh发表于胃肠病杂志，后此方法被广泛运用。原理是摄入试餐后刺激胰液分泌，收集十二指肠液90～100 min，测定胰酶和其他电解质含量。本试验在CP患者中阳性率为80%～90%，胰腺癌中阳性率为70%～80%，可大致反映胰腺外分泌功能损害程度。国外曾经用水作试餐试验，以保证收集的十二指肠液纯度，增加试验的准确性。Jensen等[7]通过内镜插管行Lundh试验，并结合评估脂肪酶和碳酸氢根离子浓度，从而快速、简便地评价胰腺功能。有报道Lundh试验可应用于胰腺功能衰竭伴或不伴形态学改变时的外分泌功能不全的诊断[8]。(2)十二指肠液或胰液中乳铁蛋白测定：有文献报道，在胰泌素-促胰酶素刺激后测定十二指肠液中乳铁蛋白含量较测定胰液中乳铁蛋白诊断价值更高。该试验诊断CP的敏感性为79%～100%。当同时测定脂肪酶含量并计算乳铁蛋白与脂肪酶含量的比值时，能很好地鉴别CP与其他非胰腺疾病，但缺乏这方面的更多研究报道[9]。

另外还有75Se试验、胰腺DMO(5,5-dimethyl-2,4-oxazalidinedione)试验都为插管间接外分泌功能试验。

插管间接外分泌功能试验因需插管至十二指肠收集十二指肠液，所以该方法缺点同直接胰功能试验，并受一些非胰性因素影响，例如胃排空时间、十二指肠内pH值及激素的内源性释放等。

2．无管间接外分泌功能试验：(1)BT-PABA试验(N-苯甲酰-L-酪氨酸-对氨基苯甲酸)：BT-PABA口服后在小肠被胰腺糜蛋白酶分解为BT-TY和PABA，经小肠吸收，肝脏摄取，肾脏排泄，尿排除。尿中PABA含量减少，可间接反映胰腺外分泌功能的障碍。该试验的敏感性在诊断中重度胰腺炎时可达80%～90%，但在诊断轻度或早期胰腺炎患者时敏感性很低甚至无效。(2)胰腺月桂酸试验：口服荧光素-双三月桂酸甘油酸酯后，经胰腺特异性十二指肠酶分解，尿中排出的荧光素量可以反映胰腺的分泌功能。正常人第1天和第3天收集的尿液中游离荧光素比值应大于30，小于20提示胰外分泌功能不全。若比值在20～30之间应重复，比值仍小于30有诊断价值。该试验敏感性为46%～100%，特异性为46%～97%，适用于诊断中重度胰腺炎。以上两种试验结果除受到胃肠、肝肾功能影响外，还受到磺胺药、利尿剂、复合维生素B、胰酶抑制剂等影响，会出现假阳性。为了降低试验的假阳性率，可采用PABA排泻指数的改良方法，或在口服BT-PABA同时应用示踪剂量的14C-PABA，以测定尿液中PABA和同位素标记的PABA，然后计算两者从尿中排泄率的比值。(3)粪便试验：①粪脂测定：定量测定粪便中脂肪含量是吸收不良的金标准试验。正常仅有少于7%的脂肪由大便排出，所以每日摄入100 g脂肪，粪脂排出量若>7 g/24 h则为异常。另有一种简便测定粪脂的定性试验，可将大便标本直接涂片，显微镜下观察脂肪滴，它同脂肪定量试验有同等的敏感性。②粪糜蛋白酶测定：诊断轻、中度胰功能不全患者。由于糜蛋白酶活性在室温下数天可保持稳定，因此特别适用于胰腺外分泌功能的随访研究。该试验的敏感性为41%～64%，特异性为50%～90%。重度慢性胰腺炎其敏感性可达83%～90%， 也能用于诊断伴有囊性纤维化的胰腺外分泌功能不全患者。③粪弹性蛋白酶-1(fecal elastasel,FE1)测定：其原理及方法与粪糜蛋白酶测定相同。胰腺弹性蛋白酶1(elastasel,E1)是一种人类特有的蛋白水解酶，由胰腺腺泡细胞合成，不受外源性胰酶治疗影响，在粪便中的浓度是胰液中的5～6倍。对囊性纤维化和慢性胰腺炎的诊断较有价值，同时也适用于儿童胰腺外分泌功能的检査[10]。对吸收不良的患者，应与其他试验联合使用[11]。最近有研究利用单克隆抗体酶联吸附试验和多克隆抗体酶联吸附试验测定FE1，两者的敏感性均为64%，而特异性后者比前者高，分别为80%和96%[12]。以上3种粪便试验为非侵入性，患者无痛苦，操作方法简单，价格便宜。临床上运用较多的是FE1测定。但是它们对轻度胰腺外分泌功能不足的敏感性普遍不高，尤其是粪脂测定只有在严重胰腺外分泌功能不足的末期(分泌能力<10%)才出现异常。另外粪糜蛋白酶测定受酶替代治疗影响，需至少在试验3 d前停止替代疗法。FE1测定不受替代疗法的影响[13]，但是对早期胰腺外分泌功能不全敏感性低。有文献报道称FE1对于轻中度胰腺炎无诊断价值[14]。此外，小肠黏膜的形态异常也会引起FE1的减少。

3．放射学核素试验：(1)13C呼气试验：13C是一种稳定的、无放射性的同位素。目前有13C混合三酰甘油呼气试验和13C胆固醇辛酸盐呼气试验。两者都是用13C标记在脂肪酸的碳原子上，通过十二指肠中脂肪酶β氧化水解，胆汁的乳化作用和正常肠黏膜的吸收，最终从呼气排出13CO2，未被吸收的脂肪酸经粪便排出。该试验的敏感性为89%，特异性为81%。13C呼气试验除用于胰腺外分泌功能的诊断外，还可以用于观察酶替代的试验结果[15]。但慢性肺病和CO2潴留患者不适于用此试验。轻度胰腺外分泌功能不全的患者也无诊断价值。该试验虽然操作简单，但仪器价格昂贵。(2)双标记Schilling试验(DLS)：R蛋白与内因子是胃液中VitB12结合蛋白。正常情况下内因子结合的VitB12与R蛋白结合的VitB12被等量吸收。当胰腺外分泌功能不全时，内因子结合VitB12吸收正常，而R蛋白结合的VitB12吸收不良。将用57CO标记的内因子、58CO标记的R蛋白口服，测定24 h尿中58COR-B12/57COIF B12，若下降则提示胰腺外分泌功能不足。该法对于中、重胰腺功能不全的诊断敏感性分别为26%和100%，特异性为82%[16]。在反映胰腺功能方面，至少相当于粪便脂肪吸收试验，而特异性更好。如给予必需氨基酸刺激胰腺，可能提高试验旳敏感性。该试验简便、迅速，不仅在重度胰腺外分泌功能不足，而且在碳酸氢盐分泌障碍的CP早期具有诊断价值，对胰源性和小肠疾病引起的脂肪泻亦有鉴别价值。

三、影像学检查评估胰腺外分泌功能

直接和间接胰功能试验与影像学检查结合后，使得临床对胰腺外分泌功能不全的诊断有了很大的提高[17]。磁共振胰胆管成像、超声内镜、胰管内超声等技术的改进和推广大大提高了CP诊断及其外分泌功能评估的准确性[18]。

随着影像硬件和软件技术的开发和升级，MR扫描时间进一步缩短，实现动态成像，腹部器官生理运动的消除显著改善了图像质量，使腹部成像有了飞速发展，其中胰泌素增强的磁共振胰胆管成像(Secretin enhanced magnetic resonance cholangio-pancreatography,S-MRCP)具有重要的临床意义。S-MRCP的原理是胰泌素刺激胰腺分泌胰液和碳酸氢盐增多，引起胰腺组织和胰管内液体增加，致使胰腺T2信号强度、胰管和十二指肠充盈度改变[19-20]。胰泌素的使用提高了对胰管及其分支的显示率，而且提高了MRCP的诊断准确性和敏感性。Chen等[21]分别对20位CP患者和10名志愿者静脉注射0～5 IU/kg体重胰泌素，记录注射前和注射后10 min的MRCP，发现中、重度CP患者伴外分泌功能障碍时，胰液和碳酸氢盐的分泌量虽升高，但较正常人明显减少。因此，S-MRCP能较敏感地反映胰腺的形态和功能，但无法判断胰腺外分泌功能的不全程度或CP的严重程度[22]。Schneider等[23]指出S-MRCP诊断CP外分泌功能方便可行、无创，患者较易接受，具有广泛的临床应用前景[24]。Heverhagen等[25-26]应用S-MRCP磁共振液体比重测定法(magnetic resonance hydromeiry，MRH)精确得到胰液分泌量与实际收集的胰液排出量并无显著差异。用胰泌素刺激后MRH测得CP患者胰液分泌量低于正常人，在反映胰腺外分泌功能的诊断上准确性很高。Capperliez等[27]研究认为胰泌素注射后的MR胰管成像所测得的十二指肠充盈量能对胰腺外分泌功能进行特异性评价。此外还可在最后一次扫描MRH影像上对十二指肠充盈情况进行分级来反映胰腺的外分泌功能。国内张霆霆等[28]报道胰泌素刺激-磁共振胰胆管成像定量分析(Secretin magnetic resonance Cholangiopancreato-graphy quantification，S-MRCPQ)能够准确地定量分析CP猫的胰液产出的量和流率，使S-MRCP可以量化评估胰腺外分泌功能。

S-MRCPQ较传统的测试方法的优点是非侵入性，且不是间接测量而是直接测量。它能提供一个比较完整的、动态的、定量的评估，包括胰管的解剖、动态显示胰管梗阻的变化、通过对感兴趣区的测定来定量评估胰腺外分泌功能。与CT、ERCP比较，它无创、无辐射、安全。但是此项检查受到人注射用胰泌素来源的影响，且患者对胰泌素不过敏，现在国内开展较少。

综上所述，胰腺外分泌功能测定试验非常繁多，各具优缺点。直接胰功能试验虽是诊断的金标准，但是耗时、费力且价格昂贵、患者痛苦大，在临床基本不用。尽管间接外分泌功能试验具有非侵入性、患者无痛苦、操作简单、价格便宜等优点，但对早期胰腺外分泌功能不全敏感性低，并受到药物治疗等其他非胰性因素影响。S-MRCPQ不仅为非侵入性，而且可以直接测量，能准确地对胰腺外分泌功能进行量化评估，但是受到胰泌素来源和受检者是否过敏的影响。相信不久的未来，广大医务工作者一定会有一种安全、无创、高效的评估胰腺外分泌功能的检查方法。

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(本文编辑：吕芳萍)

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