时间治疗学在老年高血压治疗中的应用

汤月霞

(济南军区青岛第一疗养院第二疗养区疗养科，266000)

高血压是一类常见病，不仅发病率高，而且容易导致脑卒中、冠心病、肾功能衰竭等并发症，严重危害人们的生活及生存质量。有效的控制血压，尤其是近年来长效降压药物的24 h平稳降压作用，显著降低了并发症，但在65岁以上老年人群中，由于老年人大动脉硬化、昼夜节律异常、合并症多等特点，使其高血压的治疗更复杂，用药不足，可能难以控制血压、纠正血压的昼夜节律、晨峰现象等问题，用药过度，又可能导致体位性低血压、心脑肾等重要脏器供血不足等情况。时间治疗学是研究药物作用与机体昼夜节律相互关系的科学，通过有目的地择时用药，使血浆和组织的药物浓度与已知疾病过程和症状的昼夜节律同步，以达到提高疗效和减少不良反应的目的。高血压的时间治疗学是根据血压的昼夜节律及药物的药代动力学特点，有针对性地调整用药剂量和时间，达到理想的降压效果，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段，恢复血压昼夜节律，有效保护靶器官。所以，时间治疗学在老年高血压患者的治疗中可能具有更重要的意义。

1 老年高血压的临床特点

1.1 单纯收缩期高血压多见，脉压差明显增大 随着年龄的增加，老年人动脉管壁结构、血管内皮功能发生变化，表现为血管内皮功能受损，大动脉硬化，引起大动脉弹性减退，动脉波传导速度增快，反射波抵达中心大动脉的时相从舒张期提前到收缩期，从而引起收缩压升高，舒张压降低[1]，使得脉压增大，往往达到60～100 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，常表现为较低的每搏量、心排血量、血容量和心率，较高的血管阻力[2]。老年高血压患者中，60%属单纯性收缩期高血压[3]。老年高血压的治疗应重视收缩压的控制。

1.2 血压波动大易发生体位性低血压 老年人由于压力感受器调节血压敏感性减退，动脉壁僵硬程度增加，顺应性下降，造成昼夜、季节和体位的变化时血压较大的变动幅度。研究发现高龄老人高血压患者血压变异性增大，且以收缩压变异性增加为主。老年高血压患者血压波动时多种血管活性物质含量明显变化[4]，血压波动性大者，发生靶器官损害的程度也重。

老年人易发生体位性低血压，这主要是由颈动脉窦、主动脉弓压力感受器的敏感性降低，大动脉弹性减弱以及心血管反应性降低导致。体位性低血压是心血管疾病死亡独立相关的危险因子。老年高血压治疗过程中体位性低血压的发生率可以达到30%[5]。

1.3 “血压晨峰”现象多见 血压晨峰现象是以收缩压计算，起床后2 h内收缩压的平均值减去夜间睡眠时最低平均收缩压 (夜间血压最低值及前后共3次收缩压的平均值)，如果差值≥35 mmHg，则为晨峰现象[6]。晨峰现象与清醒后交感神经系统活性迅速增强，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活有关[7]。心脏性猝死、心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件易发生在清晨，与血压晨峰现象有关。有研究表明血压晨峰程度每增加1 mmHg，心血管事件的发生将增加3.3%[8]。因此，对血压晨峰进行干预治疗是有必要的。

1.4 昼夜节律异常 正常血压节律应为杓型血压，即夜间平均血压较白天平均血压降低10%～20%。老年高血压患者由于大动脉硬化导致大动脉弹性明显降低、内分泌腺功能衰退、睡眠-醒循环发生改变等，使动脉血管平滑肌长期处于收缩状态，夜间血压下降不明显，致使血压昼夜节律紊乱，出现非杓型高血压，老年高血压这种非杓型血压形态的发生较常见[9]。据报道夜间血压下降率与心血管事件的发生呈负相关，当夜间血压增高5%，不良心血管事件的发生率增加到20%[10]。

1.5 合并其他慢性病多 在老年高血压患者中，合并冠心病、脑卒中、肾功能不全的情况更多见，致使高血压的治疗更加复杂和困难。

2 老年高血压的时间治疗

鉴于以上老年高血压的特点，从以下几个方面将时间治疗学应用于老年高血压的治疗中，达到有效平稳降压、恢复血压昼夜节律、保护靶器官的主要目标。

首先，于降压前对老年高血压患者进行全面评估，为整体把握病情及合理降压治疗奠定基础，如患者心、脑、肾等器官的功能状况，尤其是心血管和脑血管的狭窄程度；患者的平均血压水平、血压昼夜节律及清晨血压；患者既往用药情况及对药物的耐受性等。

其次，根据血压高峰时间调整用药时间。正常血压24 h内有一定的波动规律，日间上升，09：00—11：00达第一个峰值，16：00—18：00出现第二个峰值，20：00后下降，00：00最低。每日的血压波动曲线为两峰一谷的长柄杓型。很多老年高血压患者昼夜节律异常，夜间血压降低不明显，呈非杓型血压，且存在晨峰现象。这一现象的发生，除了老年人生理性改变的原因外，还可能存在医源性的因素，比如目前多数使用长效降压药每早一次的给药方式，由于任何长效口服降压药物，其药物作用的“效应”均会随时间推移而衰减，因此这种给药方式可能因对日间血压降低作用的强化而加重血压昼夜节律异常，以及血压的晨峰现象。针对这一特点，除了建议服用长效降压药物外，还推荐将降压药物分早晚2次服用，尤其是服用2种以上降压药的患者，可分别于早、晚服用。一般认为，CCB对昼夜节律的作用不如ACEI、ARB和利尿剂[11]。

另外，加强血压监测，坚持个体化治疗原则。针对老年人血压波动较大、易发生体位性低血压以及单纯收缩期高血压多见等特点，注意动态血压监测，根据每个病人血压波动的规律，灵活选择给药时间，使药物作用的峰值和血压的峰值一致。同时注意选择降压作用平稳、缓和、长效的制剂，适当放宽降压达标标准。最新的高血压指南建议老年高血压患者收缩压目标为≤150 mmHg，舒张压＜70 mmHg的单纯收缩期高血压要慎重降压。在老年单纯收缩期高血压的治疗过程中，如果一味追求收缩压达标，可能导致舒张压过低，反而增加心血管事件的危险，这就是J形曲线[12]。Cruickshank[13]报道，在高血压伴有左心室肥厚和冠脉硬化的患者中，舒张压迅速降至70 mmHg左右可以引起心内膜下心肌缺血，并明显降低左右心室的射血分数值。因此，在老年人高血压治疗中，要避免过度降压追求血压达标。

最后，老年高血压患者多合并存在心脑血管疾病，降压治疗过程中要注意兼顾合并症的治疗。如脑梗死易在安静休息时发生，所以脑梗死高危人群避免晚上服用降压药，以免夜间血压过低，导致脑供血不足甚至脑梗死发生。

总之，老年高血压具有更复杂的特点，根据这些特点，按照个体化原则，把时间治疗学有效地应用于老年高血压治疗方案的制定中，既可提高疗效，减少药物用量，还可最大限度地减少药物不良反应的发生。

[1]张维忠.高血压与大动脉功能[J].中华内科杂志，2000，39(5)：355-356.

[2]中国老年收缩期高血压临床试验协作组.中国老年收缩期高血压临床试验总结报告[J].中华心血管病杂志，1998，26(5)：329-331.

[3]唐新华.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与老年收缩期高血压[J].中华老年医学杂志，2004，23(11)：832.

[4]吕雪英，杨云梅，徐哲荣.老年高血压患者血压波动与血管活性物质的相关性[J].中华急诊医学杂志，2006，15(10)：913-916.

[5]黄筱文.老年高血压病诊断及治疗进展[J].医学综述，2005，11(7)：632-634.

[6]郑长华，黄贤锡，陈闯新.抑制血压晨峰的方法[J].中华高血压杂志，2009，17(2)：104-106.

[7]卢永萍，潘颖，王曼.24小时动态血压监测的临床应用及评价[J].医学理论与实践，2011，24(3)：275-277.

[8]Li Yan，Thijs L，Hansen TW，et al.Prognostic value of the morning blood pressure surge in 5645 subjects from 8 populations[J].Hypertension，2010，55(4)：1040-1048.

[9]Eguchi K，Kario K，Shimada K.Comparision of candesartan with lisinopril on ambulatory blood pressure and morning surge in patients with systemic hypertension[J].Am J Cardiol，2003，92(5)：621-624.

[10]林仲秋，谢志泉.老年人体位性低血压[J].中国临床医学，2011，18(1)：51-54.

[11]Hermida RC，Ayala DE，Fernandez JR，et al.Circadian rhythms in blood pressure regulation and optimization of hypertension treatment with ACE inhibitors and ARB medications[J].Am J Hypertens，2011，24(4)：383-391.

[12]Hansson L.Antihypertensive treatment：does the J-curve exist?[J].Cardiovasc Drugs Ther，2000，14(4)：367-372.

[13]Cruickshank JM.J curve in antihypertensive therapy——does it exist?A personal point of view[J].Cardiovasc Drugs Ther，1994，8(5)：757-760.