抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策

雷建平 吴雪琼 张文宏

·专家 笔谈·

抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策

雷建平 吴雪琼 张文宏

抗结核治疗中药物性肝损伤较为常见,其发生原因复杂多样,应熟悉相关危险因素,完善实验室检查发现手段,探讨合理的调整抗结核治疗、护肝治疗及停药措施,努力实现治疗和管理措施与时俱进。

肝炎,中毒性； 抗结核药； 危险因素

药物性肝损伤是由药物或其代谢产物引起的肝功能检测异常,属于药物引起的肝脏毒性,不包括非药物成分引起的肝脏损伤［1-2］,是抗结核治疗中的常见问题。临床表现多变,以乏力、纳差、尿黄、恶心及右上腹不适为主,部分可出现黄疸［3］。在美国,药物性肝损伤患者占住院患者的0.1%～3.0%,为引起急性肝衰竭并导致死亡的第一位因素［4］,同时也是常见的上市后药品退出市场应用的原因之一［5］。国内文献报道接受抗结核治疗者发生可逆性中度转氨酶升高者占15%～30%［6-8］。有学者对1996—2005年近10年文献报道的抗结核药物所致不良反应发生率进行了统计,平均达12.62%。其中肝损伤发生率为11.90%［9］。

抗结核治疗中药物性肝损伤的诊治,目前尚缺乏临床诊治指南和专家共识。这既是临床工作者的迫切需要,也是业界亟需共同努力解决的问题。

抗结核药物肝损伤的类型

抗结核药物所致肝损伤的机制大致分为中毒性和免疫性两方面［6-11］。

1.中毒性肝损伤机制：（1）干扰肝细胞内代谢过程,导致转氨酶升高、肝内胆汁淤积、肝细胞脂肪变性和坏死；（2）通过损伤肝细胞基本结构,破坏肝细胞,最终导致肝细胞坏死。中毒性肝损伤的发生与药物种类和用药剂量密切相关。

2.免疫性肝损伤机制：（1）Ⅲ型超敏反应在肝内形成抗原抗体复合物,在补体的参与下引发破坏肝细胞和肝内毛细胆管细胞的超敏反应；（2）Ⅳ型超敏反应可形成针对携带靶抗原的肝细胞的溶细胞效应；（3）慢性乙型肝炎（简称“乙肝”）患者接受抗结核治疗时,抗结核药物的肝损伤作用有可能降低肝组织对乙肝病毒复制的免疫控制,激发乙肝暴发；（4）免疫力低下或自身免疫缺陷者的肝损伤（如淤胆性肝炎）。临床上还可遇到多型超敏反应重叠的情况。此种肝损伤的发生与用药剂量无密切关系。

抗结核治疗肝损伤相关危险因素

一、抗结核治疗中引起肝损伤的的药物相关危险因素

与药物本身的体内代谢特点相关,主要在肝内代谢的药物更容易引发肝损伤；脂溶性影响药物的亲和细胞类型；血浆蛋白结合程度影响游离药物浓度；多种抗结核药物的联合使用或药物使用剂量过大。

（一）药物种类

不同药物的肝毒性不一样,与其在肝内的聚集浓度、在肝内代谢的方式和程度等多种因素相关。

1.利福霉素类：利福霉素类药物中以利福平（RFP）对肝脏的不良反应最大。RFP主要经胆汁排泄,其胆汁中的浓度可为血浆的2000倍,主要干扰胆红素和葡萄糖醛酸结合及排泄,导致血非结合型胆红素（又称间接胆红素或游离胆红素）增高、黄疸和排泄色素功能受损,使用 RFP发生黄疸的比例是其他抗结核药物引起黄疸合计比例的10倍以上［8,11］。

2.异烟肼（INH）：在肝内通过N-乙酰转移酶作用与乙酰基结合成乙酰化异烟肼,随后在肝内被水解为毒性较强的乙酰肼,后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质,再与细胞蛋白结合导致肝细胞变性和坏死。代谢过程中生成低分子自由基,也可诱导脂质过氧化反应,引起药物性肝炎［8,12-13］。在RFP问世之前,INH的成人用量是每天10～20 mg/kg,不良反应的发生率高；现在成人用量为每天5～10 mg/kg,不良反应的发生率极低,几乎不会引起肝损伤。目前的INH使用说明书上建议最高用量不超过0.3 g/d是不恰当的,这将是造成低剂量用药过程中诱导耐药产生的重要原因。

3.吡嗪酰胺：通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞质膜或亚微细胞器受损,导致细胞膜的完整性丧失,进而肝细胞发生变性和坏死［12］。

4.乙胺丁醇：约10%～20%在肝脏代谢,常见视神经损伤,如球后视神经炎、视神经中心纤维损伤。与乙硫异烟胺合用可增加黄疸性肝炎等并发症［11］。

5.喹诺酮类：主要通过肾脏代谢。环丙沙星肝功能异常发生率为1.5%,多为一过性生化指标升高,如天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GGT）、总胆红素升高等,诺氟沙星肝损伤发生率为2%～4%,左氧氟沙星长期应用的患者肝损伤的发生率有增加,尚未有具体的数据报告［13］。拜耳公司说明书中指出,莫西沙星禁用于肝功能受损（Child Pugh C级）和转氨酶比正常值上限高5倍以上的患者（拜耳公司警告莫西沙星导致严重肝损害和皮肤反应［EB/OL］.国家食品药品监督管理总局.药物警戒快讯,2008,（5）：2.（2008-06-18）［2013-09-10］. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/32615.html.）。加拿大卫生部对莫西沙星的安全性进行了评价,表明莫西沙星可能导致罕见但可致命的肝损伤风险,包括肝衰竭。2010 年3月22日,加拿大卫生部发布有关修改处方类抗菌药莫西沙星药品说明书的通知,增加了该药品会导致罕见的严重肝损伤风险这一重要安全信息（加拿大修订说明书警示莫西沙星严重肝损伤风险［EB/OL］.国家食品药品监督管理总局.药物警戒快讯,2010,（7）：2.（2010-06-07）［2013-09-10］. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/51137-1.html.）。

6.氨基糖苷类：在人体内不代谢灭活,约90%的药物以原形经肾小管滤过排出,极少引起肝脏不良反应［14］。

7.对氨基水杨酸（PAS）：在肝中代谢,50%以上经乙酰化成为无活性代谢物。给药后85%在7～10 h内经肾小球滤过和肾小管分泌迅速排出；14%～33%以原形经肾排出, 50%为代谢物。PAS有效地延缓和阻滞INH在体内的乙酰化过程,可能影响RFP的吸收。可干扰肝内凝血酶原的合成,造成出血倾向,停药后可恢复。使用PAS约有0.3%～5%可发生超敏反应,其中40%有转氨酶升高［11］。

8.对氨基水杨酸异烟肼［15］：INH与PAS的化学合成物。本品的抗结核疗效显著优于INH,抗结核效力约为INH的5倍,10 mg/kg-1·d-1的治疗效果显著优于INH （20 mg/kg-1·d-1）+PAS（200 mg/kg-1·d-1）的物理混合。可增强甲氨蝶呤、乙硫异烟胺的不良反应。其对肝脏的不良反应作用远低于常规用量的的INH或PAS。

9.丙硫异烟胺：主要在肝内代谢。经肾排泄,1%为原形,5%为有活性代谢物,其余均为无活性代谢产物。与INH及其他抗结核药合用时可延缓耐药菌株的产生,但同时也可能加重其不良反应。

（二）药物剂量

药物引起肝损伤与血药浓度直接相关,更与药物的游离浓度有关、与药物在肝内的浓度相关。

（三）药物的联合使用

（1）WHO推荐的标准短程化疗方案中联用RFP、INH、吡嗪酰胺等,在肝损伤等不良反应方面有协同效应［11-12,16］。（2）与其他对肝脏有不良反应的药物（如大环内酯类抗菌药物）合用,将增加肝脏不良反应的发生率［6-11］。INH类与乙酰氨基酚（扑热息痛）合用可诱导CYP2E1酶活性增强,生成有毒代谢产物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亚胺；RFP与乙酰氨基酚合用,可诱导产生CYP3A4,CYP3A4在肝脏微粒体内使乙酰氨基酚转化为对肝脏毒性很强的N-乙酰-P-氨基苯唑酮。合并使用其他主要在肝内代谢或影响肝脏代谢的药物,如大环内酯类抗生素、地西泮（安定）、巴比妥等,对女性影响更明显。

（四）药物过敏性肝损伤相关危险因素

1.不同药物的变应原性不同：（1）尚未见抗结核药物本身作为变应原直接引发过敏性肝损伤的报告。（2）间断使用RFP的患者RFP结合在血浆大分子上形成复合抗原,促使抗RFP抗体产生。这种抗原抗体复合物形成后,当RFP一次较大剂量使血中药物浓度骤然升高,而RFP抗体相对较少时,可引起一系列免疫损伤（只有抗原略多于抗体的情况下才产生中等可溶性免疫复合物）,累及肝脏功能受损或直接损伤肝细胞。

2.过敏反应的泛化反应：在抗结核治疗中,有的过敏反应的始动因子不是抗结核药物,而是因进食某种过敏性食物或其他曾引发过敏的药物。由过敏食物或其他药物引发过敏反应,由于泛化反应引发同时在使用的抗结核药物的过敏反应。

3.与患者过敏体质相关,主要与抗结核药物过敏有关。

4.与免疫增强剂的使用不合理有关。

5.过敏性肝损伤主要发生于Ⅲ、Ⅳ型超敏反应,如RFP可引起多种类型的超敏反应,在大剂量间歇用药的患者中,大多数在血清中可检测到抗RFP抗体,其形成的抗原抗体复合物可引发Ⅲ型超敏反应造成肝细胞损伤；Ⅳ型超敏反应也可导致肝细胞损伤。过敏性肝损伤也可并发于Ⅰ、Ⅱ型超敏反应。最常引起严重损伤甚至危及生命的是Ⅱ或Ⅲ型超敏反应,尤其以Ⅱ型超敏反应（溶血细胞包括红细胞、血小板、白细胞）对生命威胁最大。重症Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应可引发急性肝坏死、急性肝衰竭。

6.肝内胆汁淤积的免疫学研究提示,药物性肝内胆汁淤滞与包括微丝系统在内的肝细胞骨架受损有关,细胞骨架的受损造成胆汁排泄系统结构发生障碍,胆汁不能顺利排泄,出现胆汁淤积。

二、患者因素

（一）先天性肝药酶因素

许多基础研究提示,N-乙酰基转移酶、细胞色素氧化酶、谷胱甘肽转移酶、肝细胞内微粒体酶等缺陷可影响药物代谢［17-22］。

（二）患者自身免疫条件

过敏体质、自身免疫病或潜在自身免疫缺陷者,更容易发生过敏性或免疫缺陷性肝损伤。

（三）老年患者一般都存在器官老化的问题

器官老化导致肝脏和（或）肾上腺皮质代偿能力下降［22］。

（四）生活习惯

不良生活习惯如嗜酒引起酒精中毒性慢性肝病,导致肝脏代偿能力下降或已存在潜伏性肝损伤。

（五）基础疾病

1.常见肝脏基础疾病：慢性肝病的原因很多,有病毒性肝炎、酒精中毒、胆汁淤滞、循环障碍（慢性心衰,缩窄性心包炎、其他影响血液循环的慢性心脏疾病）、免疫紊乱、代谢紊乱、工业毒物或药物、营养障碍、血吸虫病性肝纤维化、原因不明的隐源性肝硬化等。（1）慢性肝炎：主要为乙肝和丙型肝炎（简称“丙肝”）。1984—1987年,在黑龙江、河北、河南、湖南、上海五个省（市）调查,报告慢性肝炎患病率为158.25/10万,与病毒性肝炎有关的肝病死亡（包括肝癌）标化率为22.65/10万。病毒性肝炎或肝炎病毒携带者,大多已经存在不同程度的或隐性的肝损伤,抗结核药物的使用对肝细胞的不良反应还可能激发病毒性肝炎（大多为乙肝）的暴发和进展。合并病毒性肝炎或携带肝炎病毒是抗结核治疗中的重要危险因素［23-30］。（2）酒精中毒性慢性肝病：我国常见的肝脏疾病之一,严重危害人民健康。20世纪80年代至90年代嗜酒者在一般人群中的比例从0.21%升至14.3%；21世纪初,中国南方及中西部省份流行病学调查显示,饮酒人群增至30.9%～43.4%。成人群体酒精性肝病患病率为4.3%～6.5%,酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例从1991年的4.2%增至1996年的21.3%。欧美国家因酒精性肝病引起的肝硬化占肝硬化总数的60%～70%。我国酒精性肝硬化在肝硬化的病因构成比从1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。酒精所致的肝脏损伤已经在中国成为一个不可忽视的问题［31-33］。（3）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：成人NAFLD患病率介于12%～24%。是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,及其相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因,普通成人NAFLD患病率为20%～33%,其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%。肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%, 2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92%。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势,中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右［34-36］。（4）代谢紊乱性慢性肝病：体内对某种物质新陈代谢不良所导致的肝病。如甲状腺功能亢进（简称甲亢）、糖尿病患者等。甲亢患者中甲亢性肝病的发生率为16.1%～62.5%,随着年龄的增长而增长。糖尿病并发肝硬化的发生率从1%～20%不等。（5）自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH）：是一种由自身免疫介导的肝脏慢性炎症损伤性疾病。与其他病因引起的慢性肝炎相比,自身免疫性肝炎相对少见。在北欧,自身免疫性肝炎的年发病率为（1～2）/10万,年流行率为（11～17）/10万。亚洲地区尚缺乏本病的流行病学数据,但近年诊断AIH的患者数量明显增多［37-39］。（6）其他慢性肝病：循环障碍性肝病、胆汁淤积［40］、工业毒物或药物、营养不良、血吸虫肝病、原因不明的隐源性肝硬化等,尚缺乏流行病学相关资料。

2.严重结核病、合并其他严重的全身性疾病：这些均可影响肝脏解毒功能,易出现抗结核药物肝损伤［22］。

3.低蛋白血症及营养不良：低蛋白血症不仅反映肝脏合成蛋白质的能力下降,低蛋白血症和低血红蛋白均可导致游离药物浓度升高,增加肝毒性的发生机率［6-8,11］。

4.内分泌疾病：如肾上腺皮质功能下降、女性内分泌改变期等,可导致肝组织抗感染、抗超敏反应和抗毒性反应能力降低。

三、医护及管理因素

（1）由于部分医护人员的知识局限,对肝损伤相关危险因素、应检查项目、诊断和防范方法缺乏了解或不了解。（2）由于部分医护人员不能正确地把握降低医疗费用和合理检查的尺度,放弃了必要的检测和监测。（3）由于部分医护人员对规范化治疗的概念存在认识误区,不知道必须遵循一般和个体化相结合的原则,片面地将一般原则当作规范化原则。（4）未能及时发现和治疗肝脏基础疾病和全身性疾病。（5）免疫调节剂的不合理使用［39］。

四、防控策略上的原因

防治策略在与时俱进上还存在差距。（1）防治策略中缺乏控制抗结核药物不良反应的内容。目前国家结核病防治策略主要是依据世界卫生组织的发展中国家的结核病防治策略,其目标是用有限的资源控制结核病传染源（主要治疗和管理排菌患者）,并治愈尽可能多的患者,但药物不良反应常会影响防治策略的实施效果。因此,防治策略中应重视抗结核药物不良反应的控制。（2）对使用抗结核药物之前的检查项目和治疗中的应监测项目缺乏规范指导。从前述肝损伤危险因素分析可以看出,许多临床检测项目应列入监测管理范畴。目前,我国结核病防治指南中未将抗结核治疗前和治疗中药物性肝损伤列入监测内容。临床工作者缺乏指南的指导,肝脏功能监测项目开展主要取决于医生的临床经验,这就给抗结核治疗可能发生的不良反应留下了隐患。（3）对医务人员培训不足,以致许多医务人员、特别是基层医务人员对于结核病治疗中肝损伤的危险因素认识不足、对肝功能的判断及分级标准认识不够。（4）组合药问题。对当前“规范化”的概念有必要重新认识。其实对任何一个患者的治疗都存在一个“一般原则”和“个体化原则”相结合的问题。“一般原则”和“个体化原则”相结合才是较为完整的规范化。我国广大群众愚昧无知的文盲时代已经过去、无医保的时代已经过去、法盲时代已经过去。组合药制剂是我国经济发展特殊时期的特殊产物,就现前复杂的结核病防治环境来看,已不利于采取个体化治疗和防止不良反应的发生。

五、还没有针对抗结核治疗中药物不良反应的补偿机制

在结核病治疗中一旦发生不良反应或死亡患者,常令结核病防治机构陷入医疗纠纷,影响到国家结核病防治规划的落实。

对肝损伤判断及分级标准的认识

一、药物性肝损伤的判断标准

目前临床上使用的药物性肝损伤的判断标准,仍然是1989年欧洲和美国专家巴黎国际共识会议对药物性肝损伤达成的巴黎共识［41］,将肝损伤定义为：血清 ALT或结合胆红素水平升高至正常上限值（ULN）的2倍以上,或AST、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）和总胆红素水平同时升高,且其中1项指标高于2×ULN。上述指标增高在2× ULN以内的,称之为“肝功能检查异常”。根据酶学指标将药物性肝损伤分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型3种。肝细胞损伤型ALT≥2×ULN且ALT活动度/ALP活动度比值等于或超过5（ALT活动度=ALT实际值/ALT 1× ULN；ALP活动度=ALP实际值/ALP 1×ULN）。

二、肝损伤的分级标准

关于肝损伤的分级标准至今尚不统一。目前,目前国际上用于诊断药物性肝炎的常用诊断标准表,如 Maria评分表,1993年改良的Danan评分表,日本DDw-J诊断标准等在国内基本上没有被应用［9］。不同学者分别将ALT检测值≥5×ULN、≥8×ULN、≥10×ULN作为重度肝损伤的标准。虽然不同文献对抗结核药物引起肝损害的定义不尽相同,但Tostmann等［10］指出,比较受认同的定义是：在抗结核药物治疗中,无肝炎症状的患者,ALT升高至正常上限值的5倍以上；或有肝炎症状的患者,ALT升高至正常上限的3倍或者胆红素升高至正常上限的2倍以上,同时需要除外病毒性肝炎,自身免疫性肝炎和其他原因引起的肝损伤。其严重程度可以是无症状的轻度肝转氨酶升高,重症者可以出现急性肝衰竭。

三、肝衰竭的判断标准

2012年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定的《肝衰竭诊疗指南》［42］对肝衰竭的定义为：多种因素引起的严重肝脏损伤,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹腔积液等为主要表现的一组临床症候群。其中,急性起病,2周以内出现以Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭为急性肝衰竭；起病较急,15 d至26周出现肝衰竭的临床表现为亚急性肝衰竭；在慢性肝病基础上,出现急性肝功能失代偿为慢加急性（亚急性）肝衰竭；在肝硬化基础上,出现慢性肝功能失代偿为慢性肝衰竭。

指南中急性肝衰竭的诊断标准为：急性起病,2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病（按Ⅳ度分类法划分）并有以下表现者。（1）极度乏力,并有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重消化道症状。（2）短期内黄疸进行性加深。（3）出血倾向明显,凝血酶原活动度（prothrombin activity,PTA）≤40%［或国际标准化比值（INR1.5）］,且排除其他原因。（4）肝脏进行性缩小。

亚急性肝衰竭和慢加急性（亚急性）肝衰竭：起病较急, 2～26周出现以下表现者：（1）极度乏力,并有明显的消化道症状；（2）黄疸迅速加深,血清总胆红素大于正常值上限10倍或每日上升17.1μmol/L（1×ULN）；（3）伴或不伴有肝性脑病；（4）出血倾向明显,凝血酶原活动度（PTA）≤40%（或INR1.5）并排除其他原因者。转氨酶水平并非肝衰竭的判断标准。

应对或控制相关危险因素的决策思考

针对前述抗结核治疗中肝损伤的危险因素包括药物因素、患者因素、医务人员因素、防治策略因素的分析,提出以下决策思考建议。

一、在抗结核治疗之前必须排查肝脏基础疾病,规范病史采集内容。

使用抗结核药物前应当全面询问患者的肝脏基础疾病及可能影响肝脏功能的相关全身性疾病。包括：（1）饮食习惯；（2）饮酒史；（3）各型肝炎史特别是乙型肝炎、丙型肝炎病史及其潜在感染史；（4）胆管疾病史；（5）营养不良有关病史；（6）内分泌及代谢性疾病史；（7）引发肝脏病变的寄生虫接触史及发病史；（8）中毒史；（9）用药不良反应史；（10）过敏史及过敏性疾病家族史；（11）是否有便秘；（12）当前是否在服用治疗其他疾病的药物,等等。

二、抗结核治疗前和治疗中应规范检测和监测的实验室及相关辅助检查项目

从前述肝损伤危险因素分析可以看出,许多临床检测项目应列入监测管理范畴。我国结核病防治指南中应将抗结核治疗前和治疗中药物性肝损伤列入监测内容。临床工作者要正确面对患者不一定合理的降低医疗费用要求的压力,坚持合理检查。

当前要将针对抗结核治疗中肝损伤隐患的检测项目全面普及开展还是不现实的,但应逐步开展和完善。

三、治疗前应检测肝病危险因素相关项目

1.常规项目：（1）血常规；（2）肝功能（包括转氨酶、胆红素、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶、胆碱脂酶、凝血酶原活动度等）；（3）病毒性肝炎（特别是乙型肝炎、丙型肝炎等肝炎）抗原抗体检查；（4）慢性胆管疾病（包括胰胆管疾病）检查；（5）脂肪肝以及肝硬化等相关指标的检查。

2.选择项目：（1）针对病史采集及常规检测中发现的肝病危险因素进行相应的检查。（2）病毒性肝炎抗原阳性者应检测相应肝炎病毒的病毒载量（DNA拷贝数）。（3）有代谢性疾病及内分泌疾病者应检查是否存在非酒精性脂肪肝。（4）有过敏反应史或过敏性家族史者应做过敏体质和过敏反应类型的相关检测。有条件的单位可酌情开展免疫球蛋IgE、IgM、IgG、Ig A、补体C3、补体C4检测,T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+检测。以备鉴别超敏反应及判断超敏反应类型。（5）逐步创造条件开展肝毒性相关的药物代谢酶基因型检测进行肝毒性风险预测。

四、治疗中应监测项目

1.常规项目：（1）肝肾功能。（2）血常规。

2.选择项目：（1）有病毒性肝炎者应将相应肝炎病毒抗原与抗体、病毒载量列入治疗中的监测内容。（2）酌情开展已存在的全身性疾病的监测。（3）有条件的单位应酌情开展抗结核药物的血药浓度检测。（4）凝血酶原活动度检测。（5）出现超敏反应者检测免疫球蛋IgE、Ig M、IgG、Ig A、补体C3、补体C4,以及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+检测等。

五、规范治疗中应监测项目的检测时间间隔。

（1）有肝脏基础疾病者,治疗开始阶段宜2周复查一次肝肾功能、血常规。经1～2个月监测未见异常者改为每月监测。（2）无肝脏基础疾病者,每月监测一次肝肾功能、血常规。（3）治疗中发现肝损伤者,在采取护肝措施（包括使用合理的护肝药和调整抗结核药物）的同时,要求每2周复查肝功能、血常规。其中胆红素每日上升达1×ULN者应1～3 d内监测一次肝功能。（4）初次处方结核药时要告知患者,治疗中如出现消化系统症状及乏力等全身不适反应,应及时复查肝肾功能和血常规,不受以上检查时间间隔的约束。（5）伴有病毒性肝炎者,在抗病毒治疗的同时,每3个月监测一次病毒抗原；治疗初期每月监测一次病毒DNA拷贝数,待病毒拷贝数转阴性后每2～3个月监测一次。

六、制定针对已测知危险因素的应对措施

1.治疗合并的肝脏基础疾病：包括病毒性肝炎,如乙型肝炎、丙型肝炎的抗病毒治疗。（1）并存乙型肝炎当病毒载量≥2000 IU/ml（相当于DNA≥104拷贝/ml）者同时给予抗乙型肝炎病毒治疗；治疗前已有肝功能异常且乙型肝炎病毒载量高于可检测水平者也同时给予抗乙型肝炎病毒治疗；乙型肝炎肝硬化者即使乙型肝炎病毒DNA检测阴性也同时给予抗乙型肝炎病毒治疗［26-27］。（2）合并丙型肝炎者,同时给予利巴韦林抗病毒治疗［28-30］。（3）酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝内胆汁淤积症者、自身免疫性肝炎患者也应同时给予相应的诊断和处理［31-40］。

2.纠正低蛋白血症和营养不良：包括静脉补充、改善食欲、提高消化功能、改善食物营养结构等措施。

3.避免联合使用增强肝毒性的其他药物：如乙酰氨基酚、红霉素、阿奇霉素等。

4.选择对肝脏不良反应较小的抗结核药物组成联合方案：有肝脏基础疾病者联合方案中将RFP改为利福喷丁。部分不能使用吡嗪酰胺者可用左氧氟沙星替代。

5.酌情使用护肝药：水飞蓟宾、双环醇、甘草酸苷、葡醛内酯、复方联苯双酯、肌苷、还原型谷胱甘肽等均是很好的护肝药,其中有高血压和糖尿病者不可使用甘草制剂护肝。胆红素升高者可选用熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸和甘草酸镁制剂等药物治疗。

6.加强治疗中肝功能的监测：如上所述。

7.患者注意事项：治疗期间禁止饮酒,避免过度的疲劳并保证良好的生活习惯。

8.避免不适当地使用免疫调节剂［39］：合理使用免疫制剂的建议指导意见如下：（1）在结核病活动性尚未有效控制阶段,乙型肝炎HBsAg阳性、HBsAg和HBeAg均阳性及病毒复制尚未得到有效控制的肝炎患者,应避免使用促炎性反应的免疫调节剂如γ干扰素等。（2）过敏体质者尽量避免使用免疫调节剂。（3）需要使用免疫调节剂者,应待炎性反应高峰期缓解之后,如抗结核治疗或（和）抗病毒治疗4周后再使用。

七、出现肝损伤时的应对措施

抗结核治疗中出现肝损伤达到何种程度时应该停用抗结核药,尚无统一判断标准,掌握的难度也很大。有学者将达到肝损伤标准（ALT≥2×ULN或（和）总胆红素≥2× ULN）作为停药标准；也有建议如果ALT≥2×ULN或者血胆红素升高,INH和RFP就应停用。郭英江等［8］曾报告转氨酶达8×ULN、总胆红质达4×ULN的患者在严密观察下给予INH、RFP和吡嗪酰胺,同时静脉滴注还原型谷胱甘肽0.6 g/d,治疗10 d后一般症状明显好转,总胆红素恢复正常。笔者2001年曾报告总胆红素≥4×ULN者,给予激素治疗和短期停用抗结核药,1～2周内肝功能基本恢复,在给予护肝药和糖皮质激素短程治疗法保护下,再将原方案中RFP改为利福喷丁继续抗结核治疗,肝功能未再出现异常。亦有报告用RFP后黄疸指数升高,经并用激素和更改方案,持续治疗成功者。笔者近10年来,对ALT＜8×ULN或（和）总胆红素＜5×ULN时不轻易停止抗结核治疗,酌情选择对肝脏不良反应较小的抗结核药物联合方案在护肝、利胆等保护措施下继续抗结核治疗均取得较好的效果。

笔者认为出现肝损伤时的应采取以下措施。

1.加强肝肾功能和血常规的监测：治疗中出现肝功能异常或损伤者2周内监测肝功能。胆红素升高较快者应每天监测胆红素升高的速度,以便防止肝衰竭的发生、及时救治肝衰竭。

2.调整抗结核药物联合方案：需结合肝脏基础疾病检查和肝功能、免疫学参数检测结果作出综合判断,分级处理。（1）治疗中转氨酶升高达到肝损伤者,将联合方案中的RFP改换为利福喷丁,同时给予适当的护肝药物治疗,而不停止抗结核治疗。（2）当总胆红素≥2×ULN时,除将RFP改换为利福喷丁外,常加用保肝退黄利胆药（如熊去氧胆酸等）,然后根据继续监测情况确定是否停用利福喷丁或（和）吡嗪酰胺。

3.以下情况应暂停抗结核治疗：（1）在肝损伤的处理和观察过程中,如果ALT和总胆红素继续升高,并达到ALT ≥6×ULN或（和）总胆红素≥3×ULN时,应根据患者的具体情况考虑是否暂时停用抗结核药物；当ALT≥8×ULN或（和）总胆红素≥5×ULN时应暂时停用抗结核药物,给予护肝及利胆药物治疗；首诊即发现ALT≥8×ULN和（或）总胆红素≥5×ULN者亦应暂时停用抗结核药物,给予护肝及利胆药物治疗,待肝功能恢复正常后再逐渐使用除RFP之外的抗结核药物,形成新的联合方案。根据随后的监测结果再确定是否需要使用或替换吡嗪酰胺。（2）对于有超敏反应引起肝损伤者（血清Ig M或IgG水平较治疗前显著升高且伴有补体水平升高,或CD8+T细胞治疗后异常升高）,立即停用抗结核药物及正在使用的各种药物,给予大剂量糖皮质激素抗超敏反应治疗。待过敏反应完全过去之后,再与患者和家属协商,考虑是否逐个选择未曾使用过的抗结核药物恢复抗结核治疗。（3）出现肝衰竭早期表现者,应及时进行人工肝治疗［42-43］。在人工肝治疗控制肝衰竭后,可同时继续抗结核药物联合方案治疗。但要特别注意,人工肝血浆置换术虽然可有效减轻肝衰竭所致血液中毒性物质对全身器官组织的毒性作用,却难以阻断已经启动的过敏性肝坏死的过程。阻断过敏性肝坏死过程必须使用大剂量糖皮质激素,Ⅲ型超敏反应者可使用大剂量丙种球蛋白中和抗原抗体复合物或竞争性阻断Ⅲ型超敏反应。

4.人工肝和肝移植技术：人工肝和肝移植技术已是药物性肝衰竭的重要救治手段［42-44］。人工肝可为肝衰竭患者延续生命,为实现肝移植争取时间,肝移植可能令肝衰竭患者获得新生。

八、加强抗结核治疗肝损伤相关基础研究和新技术的应用

提高实验室检测水平。（1）逐步将肝药物代谢酶（N-乙酰基转移酶、细胞色素氧化酶、谷胱甘肽转移酶、肝细胞内微粒体酶等）基因型检测技术应用于临床。（2）将血药浓度检查列入临床监测内容。（3）建立过敏药物体外试验手段。

九、必须进一步共同关注的事宜

（1）加强结核病防治工作人员抗结核治疗肝损伤相关知识的培训教育。（2）实现结核病防控策略的与时俱进。（3）建立针对药物不良反应的补偿机制。

展 望

提高和普及结核病治疗中肝损伤相关知识,完善检测手段,规范监测内容、完善合理的治疗应对措施,特别是建立和完善抗结核治疗中肝损伤的防治规范,必然会减少抗结核治疗中肝损伤的发生,提高结核病的治疗质量,降低医疗风险。既有利于提高人民的健康水平,保护患者的合法权益,也可减少“医-患”矛盾和降低医疗赔款的重大负荷。寄希望于全体同道和全社会的共同努力,更好地造福人类。

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Risk factors related to anti-tuberculosis drug-induced liver injury and countermeasures of clinical treatme

nt LEI Jianping*,WU Xue-qiong,ZHANG Wen-hong.*Chest Hospital of Jiangxi Province,Nanchang 330008,China

The anti-tuberculosis drug-induced liver injury is common.It has complex and diverse reason.Its risk factors should be known,the laboratory examination methods should be improved.Explore the reasonable adjustment of anti-tuberculosis treatment,therapy for the liver protects and the measure of stop anti-tuberculosis medicine.Make the measure of tuberculosis treatment and management to keep pace with the times.

Hepatitis,toxic； Antitubercular agents； Risk factors

2013-09-13）

（本文编辑：薛爱华）

330008江西省胸科医院（雷建平）；解放军第三○九医院全军结核病研究所（吴雪琼）；复旦大学附属华山医院感染科（张文宏）