伴嗜酸粒细胞增多的皮肤病

邓小蓉，钟　华，宋志强，郝　飞

(第三军医大学 西南医院皮肤科，重庆 400038)

嗜酸粒细胞(eosinophils)是一种多能粒细胞，在正常人外周血中约占1%～3%，其绝对计数低于0.35×109L。嗜酸粒细胞异常主要表现为绝对计数和相对比例增加，根据其增多的程度分为轻度[(0.35～1.5)×109L]、中度[(1.5～5.0)×109L]和重度(>5.0×109L)[1]。在多种内外源因素刺激下，嗜酸粒细胞通过血液循环趋化到局部发挥免疫调节作用。此外，嗜酸粒细胞克隆与血小板源性生长因子A、B基因重排导致的酪氨酸激酶活化具有一定的关系[2]。嗜酸粒细胞可以作为抗原提呈细胞和分泌Th细胞趋化因子参与获得免疫反应，也可以作为主要的效应细胞通过释放毒性颗粒、线粒体DNA等介导组织损伤和功能紊乱。受到细胞因子、免疫球蛋白、补体等激活后，嗜酸粒细胞还可释放大量白介素(interleukin, IL)-4、IL-5、IL-10、IL-12、转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-α、TGF-β、自由基等促炎性因子上调黏附系统并调节细胞迁移、黏液分泌及血管舒缩等。嗜酸粒细胞通常与皮肤、呼吸道及胃肠道的疾病密切相关[3]。

在正常生理情况下，嗜酸粒细胞不进入皮肤。然而，多种因素可通过增加嗜酸粒细胞的产生、募集及存活使其增殖、浸润各种组织，使得嗜酸粒细胞浸润广泛发生于多种皮肤病。其主要症状为多形红斑、斑块、结节等，常伴瘙痒。嗜酸粒细胞浸润表皮可表现为嗜酸性海绵样水肿，如自身免疫性大疱性疾病、虫咬皮炎、接触性皮炎等；浸润真皮及皮下脂肪可表现为嗜酸性蜂窝织炎(又称Wells综合征)、结节性红斑、血管炎等。外周血嗜酸粒细胞增多常见于药物反应、特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)、天疱疮等疾病。此外，疱疹样皮炎、嗜酸粒细胞增多性皮病(hypereosinophilic dermatitis，HED)也与嗜酸粒细胞增多密切相关。

在上述皮肤病中，多数嗜酸粒细胞增多是由T细胞或细胞因子导致的。嗜酸粒细胞起源于骨髓的多能干细胞，IL-3、IL-5、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)等细胞因子都参与皮肤嗜酸粒细胞分化和成熟。其中IL-5是最具特异性的细胞因子，参与嗜酸粒细胞的分化[4]，并能刺激骨髓释放嗜酸粒细胞入血[5]。在AD患者体内，IL-5的表达与嗜酸粒细胞性皮肤紊乱有关，目前已有运用抗IL-5单抗成功清除外周血嗜酸粒细胞并缓解AD临床症状的报道[1]。在药疹[6]、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、自身免疫性大疱病等患者体内可检测到IL-5及嗜酸性趋化因子的释放。而霍奇金病、淋巴瘤等肿瘤患者体内却没有检测到这些物质[7]。在部分患者，IL-3也起着重要的作用。而在体外活化的嗜酸粒细胞内可见到GM-CSF的表达[8]。嗜酸粒细胞在皮肤病的病理生理机制中的作用仍有很多未知。本文主要针对与嗜酸粒细胞相关的皮肤病进行综述。

药　　疹

药疹是常见皮肤病，尽管其皮疹和组织病理复杂多变，但皮肤中嗜酸粒细胞浸润是其特征性的表现[9]。药物超敏反应综合征(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)是一种急性重症药疹，病情迁延，可在短时间内自斑丘疹发展为红皮病，同时还具有高热、淋巴结肿大、肝炎、外周血嗜酸粒细胞增多等特征，并可因嗜酸粒细胞增多引起其他器官受累。DRESS重症肝炎的典型特征是嗜酸粒细胞浸润、肉芽肿形成、肝细胞坏死和胆汁淤积，约有10%的患者可出现肝衰竭。DRESS的治疗主要依赖于大剂量的糖皮质激素。目前已知可导致DRESS的药物有抗癫痫药、磺胺类药物、抗生素、非甾体类药物等。

特应性皮炎

皮肤中嗜酸粒细胞增加是AD的典型表现，其外周血计数通常呈中度升高，且与疾病严重程度、急性炎性浸润期海绵水肿的程度、慢性期表皮增生相关[10]。除了嗜酸粒细胞绝对计数的增多，AD患者常可检测到外周血及皮肤嗜酸粒细胞来源的产物增加，如毒性颗粒蛋白、人嗜酸粒细胞来源的神经毒素和主要碱性蛋白(major basic protein，MBP)。检测血清嗜酸粒细胞阳离子蛋白(eosinophilic cationic protein，ECP)水平已被用作衡量AD活动和治疗反应的指标之一[11]。MBP和ECP免疫组化染色也显示，嗜酸粒细胞脱颗粒蛋白不仅存在于嗜酸粒细胞内部，也存在于胞间隙。在慢性期AD患者的皮损病理切片中，血管周围可见大量嗜酸粒细胞浸润；与之相反，在真皮上层缺乏嗜酸粒细胞层附近可见大量散在胞外MBP沉积，这些都表明在AD患者体内嗜酸粒细胞存在脱颗粒。通过电子显微镜研究也证明，大量嗜酸粒细胞存在从具有异常颗粒的完整细胞到异常脱颗粒、伪足生成、细胞核和细胞膜释放嗜酸性颗粒等不同程度的退化[12]。AD患者系统症状和局部症状的改善通常与嗜酸粒细胞和其他炎性细胞的减少有关，运用抗IL-5单抗可以在某种程度上部分缓解AD临床症状的结果也说明此观点。

自身免疫性大疱病

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是由自身免疫反应异常引起的细胞间连接受损最终导致表皮下水疱的一种大疱性皮肤病[13]。目前已经证实BP患者体内存在针对半桥粒抗原BP180、BP230的自身反应性B细胞和T细胞，且其疱液富含IL-5和嗜酸性趋化因子。IL-5的产生与血嗜酸粒细胞和BP患者皮肤显著的嗜酸粒细胞浸润有一定的关系[14]。嗜酸粒细胞也可通过释放ECP、MBP及蛋白酶等参与水疱形成。

疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis，DH)是一种发生于谷蛋白敏感性肠病患者的慢性、多形性、瘙痒性皮肤病，是抗组织脱颗粒抗体导致谷蛋白敏感性肠病的特征性皮肤表现。在真皮乳头中性粒细胞浸润处也发现了嗜酸粒细胞，这表明嗜酸粒细胞在本病中起着某种作用。与其他大疱性疾病不同，本病患者体内没有结合表皮基底膜成分或皮肤其它结构的自身抗体，但是含有谷蛋白介导的IgA肌内膜抗体TG2、TG3[15]。血清抗TG2是诊断DH最具特异性和敏感性的血清学指标。本病常与其他自身免疫性疾病及血液恶性肿瘤并发。治疗主要是长期的无谷蛋白饮食(gluten-free diet，GFD)，即使未进行治疗的患者也需长期监测肠道吸收状况、警惕淋巴瘤的发生。

Wells综合征和嗜酸粒细胞增多综合征

Wells综合征是一种具有显著的嗜酸粒细胞浸润、胞外嗜酸性颗粒物沉积并形成“火焰现象”等特征的疾病。患者多表现为复发性瘙痒性皮炎，具有特征性急性蜂窝织炎样皮损，偶有持续性风团样损害出现。目前其病因尚不明确，已有Wells综合征与HES、AD、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)-2感染等同时发生的报道[10]。部分患者可有在感染控制后Wells综合征症状也消退的表现，考虑感染可能是本病复发和加重的诱因。单纯的Wells综合征发作对抗生素治疗常无反应，有部分患者对抗TNF-α治疗有效。糖皮质激素在Wells综合征的治疗中多具有显著疗效。

嗜酸粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一组伴有持续的外周血及骨髓嗜酸粒细胞增多、组织嗜酸粒细胞浸润的疾病。约有37%的HES患者会出现皮肤症状[16]，表现为荨麻疹、血管性水肿或红斑丘疹及结节，亦可表现为多形红斑、斑块、水疱、坏疽、溃疡、紫癜及苔藓样变等。有研究者提出，HES患者体内存在可产生IL-5克隆T淋巴细胞的亚类，抗IL-5抗体的应用可利于改善HES症状[17]。这些T细胞通常具有过高或过低的血液相关分子标记的表达，大多数的此类患者都具有皮肤表现[18]。近年，国内关于HED的报道也越来越多[19-21]。本病是由原因不明的外周血及骨髓嗜酸粒细胞增多所导致的皮肤病，通常被认为是轻型HES，糖皮质激素及免疫抑制剂等治疗有效[22]。

嗜酸性脓疱性毛囊炎

嗜酸性脓疱性毛囊炎(eosinophilic pustular folliculitis，EPF)是一种复发性、无菌性、毛囊丘疹性脓疱病，组织学表现为密集的脓疱、疱周嗜酸粒细胞浸润、散在淋巴细胞、部分毛囊塌陷。皮疹主要表现为面部、躯干及上肢伸侧等部位分批出现的毛囊性无菌性丘疱疹，并特征性地离心性扩展成环状或匍行性，一般无系统症状。EPF常自行缓解和加重交替进行[23]。临床主要分为经典型、免疫抑制相关型和婴儿型。EPF的经典型可影响免疫学活性的物质的产生。已有报道该病可与感染尤其是人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、药物、自身免疫性疾病和自体外周血干细胞和异体骨髓干细胞移植等伴发[24-26]。目前，也有人认为EPF的发生是机体对表皮真菌、蠕形螨、细菌的一种超敏反应[27]。

总　　结

嗜酸粒细胞增多是一组较为复杂的疾病，与多种皮肤病相关。既可见于HED、AD，亦可见于变应性肉芽肿性血管炎、嗜酸性筋膜炎、嗜酸性脂膜炎及皮肤原发性嗜酸粒细胞类癌等疾病。这些疾病中嗜酸粒细胞增多常与自身反应性增高有关，但不排除药物过敏及寄生虫感染等。许多嗜酸粒细胞增多相关疾病的病因尚不清楚。目前治疗嗜酸粒细胞增多的主要药物是糖皮质激素，多数患者对糖皮质激素敏感。激素抵抗罕见，即使针对炎性反应为次要表现和系统的难治性疾病患者，糖皮质激素的运用仍然是必要的。然而，尽管糖皮质激素疗效显著，但由于系统运用的潜在风险也受到限制。所以，新一代针对嗜酸粒细胞增多的药物应运而生，抗IL-5治疗的有效性在某种程度上为嗜酸粒细胞在不同疾病中的作用提供了有力线索。已有报道大剂量静脉应用人免疫球蛋白可通过上调调节性T细胞(Treg)的数量成功缓解伴有嗜酸粒细胞肉芽肿的多发性血管炎患者的临床症状[28]。而细胞毒性药物及干细胞移植仅适用于少数侵袭性的HES及慢性嗜酸粒细胞性白血病。为了更加有效的运用这些药物来控制病情的发生发展，尚需对嗜酸粒细胞相关疾病的不同特点进行进一步系统总结及研究。

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