重症急性胰腺炎并胃肠道功能障碍的研究进展

陈友谊 孙备

重症急性胰腺炎并胃肠道功能障碍的研究进展

陈友谊 孙备

胃肠道功能障碍(gastrointestinal dysfunction， GD)的定义为胃肠道实质和(或)功能的损害，导致消化、吸收营养和(或)屏障功能发生障碍。GD是重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)常见的并发症之一，其发生率高达70%～90%。无论是在SAP引起的全身炎症反应期，还是在SAP并发感染的脓毒症期，胃肠道作为最常受累的靶器官，不仅出现功能障碍，还可以通过释放大量毒素及炎症介质而加重SAP，最终导致多器官功能障碍综合征(MODS)，严重影响SAP预后[1]。大量研究表明，很多SAP患者胰腺和胰周组织感染是由易位的胃肠道细菌及内毒素所致的肠源性感染形成的，胃肠道是造成SAP感染持续加重的主要原因。因此，有效地纠正胃肠道功能障碍是控制及治疗SAP的重要措施。

一、SAP并胃肠道功能障碍的发病机制

1．胃肠道动力不足：SAP早期胃肠道动力不足多表现为胃排空减慢、十二指肠蠕动迟缓和麻痹性肠梗阻。研究表明[2]，胃肠道平滑肌缺血再灌注损伤是胃肠道动力不足的主要原因。SAP发病时胰酶释放入血激活大量促炎细胞因子，胃肠道上皮细胞内代谢障碍形成大量酸性代谢产物，血流恢复后中性粒细胞激活，花生四烯酸大量释放，形成的血栓烷及前列腺素等可导致节段性胃肠道平滑肌缺血再灌注损伤。而在SAP后期，胰腺周围形成大量炎性渗出，坏死的胰腺周围组织可顺延腹腔内间隙形成流注脓肿。如果同时合并胰腺炎相关腹水(PAAF)，大量的炎性渗出及腹水可以造成腹腔内压力急剧升高，更严重时可继发形成腹腔间室综合征(abdominal compartment syndrome，ACS)。ACS可严重影响腹腔内脏器血流灌注，导致肠系膜血运障碍，加重胃肠道缺血缺氧，极大抑制了胃肠道动力，病情更为凶险[3]。

此外，胃肠激素是胃肠道运动的主要控制因素，但在SAP发病时出现分泌异常。研究表明，胆囊收缩素(CCK)在SAP危重期显著下降，血管活性肠肽(VIP)含量显著升高[4]。一氧化氮(NO)作为非肾上腺素能非胆碱能神经元(NANC)释放的抑制性神经递质，不仅对胃肠道平滑肌的电机械运动起到抑制性作用[5]，同时以其神经毒作用造成肌间神经丛及黏膜下神经丛损伤，引发胃肠道Cajal间质细胞(ICC)与平滑肌细胞之间的连接广泛受损，减弱平滑肌运动，导致胃肠道动力不足[6]。

2．胃肠道吸收障碍：胰腺外分泌功能紊乱是SAP较为常见的并发症。SAP早期胰腺实质被破坏，导管受阻，胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶等重要的胰腺消化酶类在肠管内分泌严重不足。节段性肠管缺血再灌注损伤造成肠道黏膜有效吸收面积减少，同时合并淋巴管道回流不畅，导致食物无法正常吸收[7]。胃肠道吸收功能障碍在患者由肠外营养向肠内营养过渡阶段尤其显著，吸收异常持续存在将导致患者长期处于消耗状态，提示SAP预后不佳。

3．胃肠道屏障功能紊乱：正常情况下，机械屏障、化学屏障、生物屏障及免疫屏障共同组建成完整的胃肠道防御体系，阻止胃肠道内物质向外蔓延。研究证实，SAP早期即可引起胃肠道屏障功能紊乱，形成一系列病理生理改变[8]。完整的胃肠道黏膜上皮及适量的胃肠道黏液是机械屏障的主要组成部分。SAP时大量液体丢失在第三间隙，有效循环血量大幅减少导致交感-肾上腺髓质系统兴奋，全身血流重新分配，胃肠道血流减少，造成胃肠道黏膜细胞间紧密连接破坏，黏膜上皮细胞不完整，同时肠道内腺体遭到破坏，黏液分泌不足，形成机械屏障的损伤。消化液及消化酶类、溶菌酶、黏多糖等作为胃肠道主要的化学屏障在SAP时功能严重紊乱，尤其在机械屏障已经损伤的情况下，化学屏障可直接转变为化学损伤，作用于胃肠道，使胃肠道功能处于长期损害状态，更容易造成菌群失衡。胃肠道正常菌群按一定比例存在于不同节段及部位，尤其是益生菌对机体抗微生物侵袭具有重要作用。SAP患者长期应用广谱抗菌药物可使益生菌受到抑制，条件致病菌成为优势菌群，使得互存的生理菌群失衡，造成生物屏障的破坏。生物屏障破坏后进一步产生菌群易位可导致肠源性感染，形成脓毒血症，可持续加重SAP的感染进程，早期形成全身炎症反应综合征(SIRS)，最终导致MODS的发生，提示预后不佳。

二、SAP并胃肠道功能障碍的治疗

1．增强胃肠道动力，促进胃肠道吸收：早期通畅肠道有利于促进胃肠蠕动及胃肠道内容物的排泄。禁食、胃肠减压可明显减轻胃肠扩张及胃肠黏膜的充血水肿，从而解除麻痹性肠梗阻，保护黏膜的屏障功能。增强胃肠道动力的药物目前在临床应用有以下几类：(1)甲氧氯普胺：是多巴胺受体阻滞剂。作用于胃及十二指肠，多用于胃排空延缓，也可作用于多种原因引起的恶心及呕吐；(2)多潘立酮：是一种不易透过血脑屏障的外周多巴胺受体拮抗剂。可改善胃排空延缓，主要用于对胃轻瘫及功能性消化不良(FD)治疗；(3)西沙必利：是新一代胃肠道促动力药，除可增强胃、十二指肠的收缩力及增加其排空外，还有增强小肠和大肠动力的作用，对整个胃肠道均有促动力作用，是目前唯一的全胃肠道促动力药，对各型的胃轻瘫，胃食管反流病(GERD)及FD效果均明显[9]。此外，在急性胰腺炎治疗过程中，生长抑素对患者胃动力虽无明显优势作用，但能明显改善患者肠道动力[10]，与硫酸铝及乳果糖同时应用，可明显促进胃肠道动力。也有研究表明奥曲肽在大鼠的急性坏死性胰腺炎中通过保护胃肠道Cajal间质细胞可以改善胃肠道运动障碍[11]。

2．修复胃肠道屏障功能：研究表明，保护胃肠道屏障功能有助于降低SAP患者的感染率和并发症发生率。临床上普遍使用的生长抑素能抑制胰液及胃肠液分泌，同时辅助应用短期适当的质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂可预防应激性溃疡，双重保护胃肠道黏膜，能够有效地修复胃肠道屏障功能。

最新研究表明，SAP患者应用乌司他丁不仅可抑制多种酶的活性，还可以改善胃肠道黏膜血运障碍，恢复胃肠道黏膜损伤，但是否可以阻止MODS发生仍有待进一步研究。也有资料表明， VIP可以提升SAP的肠道屏障功能；奥曲肽对急性坏死性胰腺炎(ANP)的大鼠也有肠道黏膜的保护作用；益生菌也可以通过诱导回肠黏膜的谷胱甘肽生物合成，预防SAP患者胃肠道屏障功能障碍的发生[12-14]。另一项研究显示，益生菌也能够上调Occludin蛋白和IgA的表达，纠正肠道菌群紊乱，维持肠道黏膜屏障功能，降低细菌易位[15]。因此，在合理使用抗生素基础上，适当补充益生菌，保持肠道菌群结构，对于减轻细菌及内毒素易位具有重要作用[16]。

3．早期合理营养支持：SAP患者胃肠道功能受多重因素作用，损害相对比较严重。恢复胃肠道功能，并最终恢复经口饮食是漫长的过程，因此合理的营养支持常常需要贯穿SAP的整个病程。全胃肠外营养(TPN)对于改善SAP患者的营养状态有积极作用，但其实施时间不宜过长。肠内营养因为符合正常生理过程能维护肠道黏膜屏障，减少肠道细菌和胃肠道易位。适当的早期肠内营养(EN)有利于防止肠道黏膜萎缩，含有水溶性膳食纤维的肠内营养制剂有利于患者小肠黏膜生长，不仅能改善氮平衡，有利于促进胃肠功能与生理功能的恢复，还可防治肠道菌群易位所导致的严重感染和多脏器功能衰竭，目前提倡早期留置空肠营养管。研究表明，与TPN相比，胃肠外营养(PN)+EN能保护肠屏障功能，降低SAP患者的感染率、并发症发生率和病死率，缩短住院时间[17]。适当补充 Gln以及精氨酸、ω-3不饱和脂肪酸等，可改善肠道通透性和全身免疫功能。

4．液体复苏：SAP早期主要病理生理学表现为有效循环血量锐减，血流动力不稳定[18]。血容量不足可引起肠道黏膜上皮坏死脱落，肠壁水肿，通透性增加，导致肠道菌群易位。缓解血浆和组织液丢失是早期SAP治疗的关键，体液复苏可以改善胰腺组织和胃肠道的供血供氧情况，减少炎症因子和其他生物活性物质的释放，从而改善SAP时患者胃肠道的功能状况。所以，应积极实施静脉补充液体，纠正低血容量。然而，临床实际情况复杂，需要通过临床实时监控指标对SAP早期液体复苏进行评估。SAP的液体治疗方案强调治疗个体化，通过实时监测的目标为导向，根据不同患者的不同病期给予不同成分，权衡改善灌注与液体潴留间的利弊，寻求液体复苏的最佳平衡点。

5．连续性肾脏替代治疗：连续性肾脏替代治疗(CRRT)可以滤过促炎细胞因子，使促炎因子细胞降低和抗炎细胞因子增高进而对炎症加以控制。研究表明，CRRT可以改善胃肠道黏膜内皮细胞功能障碍[19]，降低胃肠道黏膜的水肿程度，预防肠道黏膜的损伤，缓解腹痛与腹胀；也可以调整电解质成分，改善胃肠道功能障碍。CRRT还可以降低腹内压进而预防ACS[20]。目前，国外学者主张持续静脉血液滤过(CBP)，认为此方法疗效持续时间相对较长，对滤除肌酐更具优势，特别适合肾功能不全的SAP患者[21]。国内也有学者认为应用CBP治疗可以提高SAP患者的pH值，并降低患者乳酸代谢水平，改善患者胃肠道的微循环灌注和血氧饱和，起到纠正GD的治疗效果[22]。SAP患者合并GD应用CRRT治疗不应一概而论，有必要将CRRT的方式、指征和干预结合具体病情进行综合分析，为患者拟定最佳治疗方案。

6．外科引流：SAP的外科干预往往是通过引流来实现的。当SAP并发腹腔感染时，外科引流可以有效地控制腹腔感染；当出现暴发性急性胰腺炎(FAP)并发ACS时，外科引流可以快速地降低腹内压力，解除胃肠道压迫，改善胃肠道功能障碍。当前外科引流的多元化干预方式包括：内镜治疗、CT或B超引导下经皮穿刺置管引流、腹腔镜治疗、肾镜或胆道镜清创引流术以及开腹手术等。

经皮置管引流术(percutaneous catheter drainage，PCD)是指在CT或B超引导下经皮肤穿刺置管将胰周或者腹腔内坏死感染组织引出体外的一种较为安全有效的方式[23]。PCD对于控制腹腔内包裹性积液或者腹膜后积液继发感染均有显著效果，可明显缓解GD症状。同时，PCD对于后期扩张引流口径，后续充分引流及形成对流式冲洗也有帮助。PCD的不足之处在于引流管堵塞后造成的腹腔感染病灶引流不畅，或ACS时腹内压持续性升高不见缓解，此时开腹手术成为不可避免的解决方式。经典的开腹术式包括胰腺被膜切开坏死组织清创引流术、网膜囊蝶形引流术、暂时性腹腔开放术等。另有资料表明，微创腹膜后入路胰腺坏死组织清除术(MARPN)不仅能通过小创伤改善并发症和病死率，而且一定程度上有效降低腹内压，解除肠道压迫，缓解ACS的同时有助于恢复胃肠动力[24]。开腹手术的特点是能够快速有效地将腹腔内感染病灶清除，通过留置多枚腹腔引流管将后续坏死的胰腺组织及脓性渗出引流到体外，改善GD较为迅速，但相对创伤较大。“微创化”引流方式和开腹手术方式不能截然分开，而是一系列分阶段序贯式治疗方式，既符合当今微创原则，也同时遵循“损伤控制外科”理念，是目前解决SAP并GD的有效外科干预方式。

7．中医中药：祖国医学在SAP的现代治疗观念中功不可没。针灸可促进胃肠道正向蠕动。传统的通里攻下法(如清胰汤)仍然应用于临床一线。研究证实，主导药物大黄能够强烈提高胃肠道平滑肌的兴奋性而促进肠道运动和肠黏液分泌，保护胃肠道黏膜，加速细菌和内毒素随肠内容物排泻，降低腹内压。同时大黄灌肠可促进肠道蠕动，改善肠道黏膜血流灌注，缓解其缺血缺氧状态，有利于肠道黏膜的修复，维护肠道黏膜屏障功能[25]。最近也有研究指出，丹参和清胰汤对于保护SAP患者的胃肠道黏膜起到了积极的作用。在常规治疗基础上联合大黄灌胃、芒硝敷脐及静脉滴注复方丹参注射液能有效促进SAP患者胃肠道功能恢复[26]。

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2012-03-26)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2013.02.021

150001 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科

孙备，Email:sunbei70@tom.com