副肿瘤性边缘叶脑炎的临床及影像学特征*

汪 东 王伟光 宁铁英 吕少萍

(1.青岛大学医学院第二附属医院，山东 青岛 266042； 2.山东大学附属省立医院，山东 济南 250021)

副肿瘤性边缘叶脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)是一种罕见的副肿瘤综合征，主要表现为癫痫发作、智能减退和精神障碍等。由于其发病常早于原发肿瘤，且通常缺乏特异性的临床特征，因此很难被早期诊断。我科收治1例边缘叶脑炎病人，现将其临床特征及影像学特点进行总结并复习文献，报道如下。

1 临床资料

1.1病人资料

男性，52岁。因头痛1个月，加重伴意识模糊4天入院。病人于1个月前，无明显诱因感头痛，呈阵发性胀痛，伴剧烈恶心、呕吐，为喷射性呕吐，呕吐后头痛可有所缓解。4天前，病人出现阵发性神志障碍，伴四肢抽搐，持续3分钟左右，此后开始出现神志模糊，反应迟钝，言语较少，不能进食，大小便不能自理，同时体温升高，最高达37.3℃。既往体健。入院体格检查：意识模糊，反应迟钝，言语较少，记忆力、定向力严重减退。颈部抵抗(±)，Kernig征(-)，双侧颅神经检查正常，躯干及四肢肌肉显著萎缩，肌张力低，左侧肢体肌力3级，右侧肢体肌力4级，双侧Babinski征(-)，双侧指鼻试验不准，跟膝胫试验不合作，浅深感觉检查大致正常，闭目难立征检查不合作。

1.2实验室及神经电生理检查

血常规示WBC 7.2×109/L，中性粒细胞比例78%；腰穿脑脊液压力280 mmH2O，外观无色清亮，细胞总数75个/mm3，白细胞12个/mm3，pandy试验(+)，脑脊液蛋白72 mg/dl，脑脊液免疫检查示IgA、IgM及C3补体水平均低，脑脊液墨汁染色阴性，血清HIV抗体、梅毒抗体及支原体抗体检查(-)。脑电图示右侧颞叶慢波。

1.3影像学检查

入院后行肺CT平扫及增强扫描示右肺上叶前段有一约1.2 cm×1.3 cm大小结节影，边缘不整，右肺结节有明显增强，进一步进行肺穿刺活检，病理确诊小细胞肺癌。脑MRI扫描示右枕颞交界区长T1长T2信号，右颞枕区脑沟及小脑幕强化，并可见片状强化(图1)。

A

B

A:右侧枕颞叶交界区长T2信号 B:右颞枕区脑沟及小脑幕强化，并可见片状强化

1.4治疗上给予该病人控制感染、地塞米松治疗及保护胃粘膜、加强营养等支持疗法，病情无明显好转，自动出院，20天后死亡。

2 讨 论

本例病人主要表现为记忆力及定向力等高级智能障碍、癫痫发作、精神障碍和脑膜刺激征等，脑脊液检查呈炎性改变，脑MRI提示右颞叶异常信号改变，脑电图示右侧颞叶慢波等。按照Gultekin等[1]提出的诊断标准：①近记忆力减退、癫痫发作或精神异常等边缘系统受累表现；②出现症状时间与肿瘤确诊时间间隔小于4年；③排除可能与肿瘤相关的可能引起边缘系统损害的并发症；④至少有以下1项异常：脑脊液呈炎性改变，MRI示单侧或双侧颞叶在T2加权像有高信号改变，脑电图显示单侧或双侧颞叶慢波或快波。本例符合上述诊断标准，PLE诊断成立。

PLE最常并发于肺癌(50%～80%)，尤其是小细胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)，其他少见的肿瘤还包括乳腺癌、恶性畸胎瘤、胸腺瘤、结肠癌、食道癌、卵巢癌及前列腺癌等。Gultekin等[1]研究发现，50%的PLE病人确诊肺癌，20%病人合并睾丸癌，8%病人合并乳腺癌；而Lawn等[2]证实54%PLE病人合并SCLC，12.5%合并乳腺癌，8%病人合并胸腺癌等。有研究发现，近60%的PLE病人精神症状多在原发肿瘤病灶被发现前出现，提示早期进行系统检查有助于及时发现肿瘤病灶[3]。

Gultekin 等对50例经过病理证实的PLE病人进行分析，所有病人平均年龄55岁(11～75岁)，其中29例在肿瘤确诊前出现神经系统症状，平均间隔为3.5个月(0.5～33个月)，而19例则在肿瘤确诊后出现神经系统症状，平均间隔时间为5月(平均1～49个月)，另有2例未发现肿瘤灶；Lawn等[2]对24例PLE病人进行研究，平均年龄为61岁(平均23～72 岁)，且18例病人在肿瘤确诊前出现神经系统症状，平均时间间隔为6个月(1～48个月)。

此外，Lawn等[2]研究发现，92%病人以认知功能障碍为首发症状，而50%病人主要表现为精神症状，其中29%病人以精神症状为首发症状，另有58%表现至少一次癫痫发作，42%患者还出现边缘叶外的神经系统症状，如弥散性大脑和脑干受累、周围神经病变、小脑性共济失调和自主神经功能症状等。本组发现的1例病人尽管表现共济障碍，但脑MRI未证实小脑受累，此外尚未发现脑干、自主神经及周围神经系统等受累。

脑电图、脑MRI及脑脊液检查有助于辅助PLE诊断。Lawn等研究发现24例PLE病人中有22例病人脑电图异常改变，其中19例患者存在全面或局灶慢波改变；同时，他们还对该组18例病人的颅脑MRI检查进行回顾性分析，83%病人呈高T2及FLAIR信号，且67%病人呈双颞侧发病，颅脑MRI增强扫描仅有15%信号增强。另外，Gultekin研究组50例PLE病人中44例进行颅脑MRI扫描，表明28例病人T2加权像呈单侧或双侧颞叶长T2信号，另有16例病人颞叶无异常信号改变。因此，影像学检查对辅助诊断PLE有重要价值，脑MRI多表现为双颞叶包括海马区及杏仁核长T2信号，皮层受累明显并可累及岛叶、扣带回等周边结构，而在T1加权像可见颞叶-边缘区低信号改变[6]。

PLE病人脑脊液异常改变较常见。Lawn等研究中进行CSF检查者23例，其中18例CSF异常改变，其中CSF蛋白中度增高(>45 mg/dl)最为常见(13/18)，仅2例病人CSF显著增高(>100 mg/dl)，CSF细胞学检查提示8例病人轻度淋巴细胞异常增多(平均5～22个/mm3)，同时5例病人出现至少2条寡克隆带；而Gultekin等研究中49例进行CSF检查，其中49%的PLE病人CSF蛋白升高，平均47 mg/dL(47～170 mg/dl)，49%PLE病人CSF细胞异常增多，平均29个/mm3(9～100 个/mm3)，13例进行寡克隆带分析，10例出现寡克隆带异常，且所有49例病人CSF均未发现恶性肿瘤细胞。本组中PLE病人CSF检查细胞总数75个/mm3，CSF蛋白72 mg/dl，与Gultekin等研究结果一致，且脑电图示右侧颞叶慢波亦支持PLE诊断。

该病发病机制并不明确，近年来免疫组化研究陆续发现PLE病人脑组织对抗Hu、抗Ta及抗Ma等副肿瘤抗体呈阳性，因此认为攻击肿瘤抗原的抗体与神经系统表达的抗体相互作用，产生中枢神经系统炎性反应。近来Kimura等[4]发现在部分可逆性PLE病人的血清及CSF中检测出谷氨酸受体2亚单位(glutamate receptor epsilon2-subunit，GR2)抗体；此外，Posner等[5]发现细胞及体液免疫也可能参与致病过程。

当病人有精神异常、记忆力下降和(或)癫痫发作等症状，同时具有典型脑MRI异常改变而脑脊液呈炎性改变时，应考虑PLE可能，并进行下列检查：①颅脑MRI平扫，必要时进行增强扫描；②血清或CSF副肿瘤抗体检测；③CSF检查提示炎性改变(寡克隆带和细胞异常增多等)，并排除有明确的肿瘤转移细胞；④进行脑电图检查，尤其不明原因的急性起病的意识障碍更应考虑。对于年龄大于40岁病人，尤其长期吸烟者，应进行血清抗Hu抗体检测，以明确PLE诊断，并进一步明确有无SCLC可能。此外，Lawn等认为颅脑MRI结合脑电图检查均正常时，PLE诊断一般不考虑，此外副肿瘤抗体检测也是辅助诊断PLE的重要实验指标，但副肿瘤抗体检测阴性并不能排除PLE诊断[7]。

目前国内有关PLE的临床特征以及影像学特征研究较少，对其副肿瘤抗体的检测研究较少。探讨PLE的临床特征、神经电生理及影像学改变，进行副肿瘤抗体检测，实现早期诊断PLE并进一步早期诊断肿瘤病灶，不仅有助于PLE的早期治疗，更有助于早期针对原发肿瘤进行干预，以提高病人临床预后具有重要价值。此外，由于该病尚无有效治疗方法，主要包括原发肿瘤治疗、免疫调节或免疫抑制治疗和对症治疗等，因此早期诊断对改善本病预后有重要意义。

[1] Gultekin SH,Rosenfeld MR,Voltz R,et al.Paraneoplastic limbic encephalitis:neurological symptoms,immunological findings and tumour association in 50 patients[J].Brain,2000,123:1481-1494.

[2] Lawn ND,Westmoreland BF,Kiely MJ,et al.Clinical, magnetic resonance imaging, and electroencephalographic findings in paraneoplastic limbic encephalitis[J].Mayo Clin Proc, 2003,78:1363-1368.

[3] Iseri P, Akansel G, Budak F. Magnetic resonance imaging findings in a patient with bilateral limbic encephalitis[J]. Arch Neurol,2005,62:1014-1015.

[4] Kimura A,Sakurai T,Suzuki Y,et al.Autoantibodies against glutamate receptor epsilon-subunit detected in a subgroup of patients with reversible autoimmune limbic encephalitis[J].Eur Neurol,2007,58:152-158.

[5] Posner JB,Dalmau J.Clinical enigmas of paraneoplastic neurologic disorders[J].Clin Neurol Neurosurg,1995,61-70.

[6] 徐金刚,吴卫平,尹玲.副肿瘤性边缘叶脑炎的临床和影像学特征[J].临床神经病学杂志,2003,16(2)：134-136.

[7] 王刚,陈齐鸣,朱莉,等.特异性神经元抗体对神经系统副肿瘤综合征筛检价值的研究[J].中国神经精神疾病杂志,2004,3(3):165-168.