前列腺素E1脂微球载体制剂的疗程与糖尿病足血运改善的相关性

杨蔚 王鹏华 褚月颉 孙茜 刘倩 李代清

糖尿病足是在糖尿病基础上由于合并神经病变及各种不同程度下肢血管病变而导致足部感染、溃疡形成和(或)深部组织的破坏，为糖尿病慢性并发症之一，是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一[1]。高达85%的糖尿病相关截肢是由足溃疡引起的，使患者承受了巨大的创伤和经济压力[2]，而造成截肢最主要的原因是周围血管病变(PVD，下肢动脉硬化闭塞症是其主要表现形式之一)。有临床研究显示应用凯时可以有效地改善下肢血供[3]。但凯时疗程在临床实践中因地而异，其疗效在不同缺血程度患者中的报道比较少见。本试验通过比较80例合并不同程度PVD的糖尿病足患者应用凯时治疗前以及不同疗程治疗后踝肱指数(ABI)数值的变化来评估其改善血运的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年9月-2011年9月在天津医科大学代谢病医院足病科住院的糖尿病足溃疡合并PVD的患者80例。2型糖尿病的诊断均符合1999 WHO诊断标准。所有患者均符合1999年国际糖尿病足工作组定义的糖尿病足诊断标准。PVD(本研究指双下肢动脉硬化闭塞症)诊断标准：(1)临床症状：患者有不同程度的下肢乏力、发凉、静息痛、间歇性跛行、足部疼痛，溃疡形成。(2)查体足背动脉或胫后动脉或腘动脉搏动减弱或者消失，足部皮温降低。(3)踝肱指数(ABI，通过测量踝部胫后动脉或胫前动脉以及肱动脉的收缩压，得到踝部动脉压与肱动脉压之间的比值)：0.9~1.3为正常范围，<0.9认为存在外周血管疾病，>1.4认为存在动脉中层钙化，予以排除[3]。另外需排除活动性出血或有出血倾向者，近期(<1年)脑梗死、脑出血、心肌梗死患者，年龄大于80岁或者小于40岁者，肝肾功能严重受损者，精神障碍者，行血管支架植入或干细胞移植的糖尿病足患者。最后共纳入80例患者，这些患者按照治疗前ABI数值进行分组：轻度缺血组(0.70.05)，有可比性，详见表1。

表1 三组患者临床一般资料比较

续表

1.2 方法

1.2.1 一般治疗 (1)各组患者均予以个体化饮食控制和药物治疗，严格控制血糖，将空腹血糖控制在6~8 mmol/L，餐后2 h血糖控制在8~10 mmol/ L。(2)控制感染：根据创面情况以及足分泌物培养及药敏结果选用敏感抗生素治疗。(3)足部清创换药治疗，根据患者伤口情况每日予以局部清创、冲洗、敷料覆盖等治疗。

1.2.2 凯时治疗 在以上一般治疗的基础上，各组均予以凯时10 μg稀释于生理盐水10 ml中，静脉缓推，1次/d。3周为一个疗程，间歇1周后再行第2个疗程，连续3个疗程。每个疗程治疗后均测量患者的ABI数值。

1.3 疗效评定

1.3.1 PAD改善评价标准 治疗前后ABI的数值变化。应用手持式5 MHz多普勒超声探头分别置于双下肢足背动脉和胫后动脉以及双侧肱动脉测量收缩期血压。本研究取患足数值，若两足均有溃疡，则取首次测量相对较大的患足数值。

1.3.2 凝血功能监测 治疗前和治疗每个疗程后分别测量患者APTT，观察数值变化。

1.4 统计学处理 运用SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料用(±s)表示，各组内组间比较采用方差分析。计数资料采用字2检验。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前以及每个疗程治疗后ABI数值的比较，见表2。

2.2 患者治疗前和每个疗程后APTT值的比较，见表3。

表2 三组患者治疗前以及每个疗程治疗后ABI值比较(±s)

表2 三组患者治疗前以及每个疗程治疗后ABI值比较(±s)

*P<0.05，△P<0.01，与同组前一项目比较

组别 治疗前 第1个疗程后 第2个疗程后 第3个疗程后轻度缺血组(n=34)0.80±0.060.83±0.100.87±0.08*0.94±0.09△中度缺血组(n=28)0.58±0.080.63±0.08*0.69±0.08△0.81±0.09△重度缺血组(n=18)0.36±0.030.35±0.040.36±0.040.38±0.05 F值306.926208.379289.204291.557 P值<0.01<0.01<0.01<0.01

表3 三组患者治疗前和每个疗程后APTT值的比较(±s) s

表3 三组患者治疗前和每个疗程后APTT值的比较(±s) s

注：各组治疗前后比较，P>0.05(采用重复测量方差分析)

组别 治疗前 第1个疗程后 第2个疗程后 第3个疗程后轻度缺血组(n=34)25.28±0.4326.02±0.5126.34±0.5227.59±0.36中度缺血组(n=28)27.18±0.1228.10±0.4827.96±0.3728.79±0.87重度缺血组(n=18)25.04±0.1524.13±0.4023.68±0.3623.45±0.55

3 讨论

糖尿病足溃疡的发生与多种因素有关，包括下肢动脉硬化闭塞症、周围神经病变和包括骨髓炎在内的感染，其中下肢血管病变的程度对溃疡预后乃至截肢(趾)的影响尤为显著[4]，因此临床上对改善血供的治疗非常重要。前列腺素E1(PGE1)可以通过调节细胞内CAMP的浓度，达到良好的抗血小板聚集以及扩血管的作用，半衰期仅3~5 min，维持疗效需要大剂量持续静脉输注，而由此造成的静脉充血、皮肤疼痛，甚至严重的眼底出血、消化道出血等不良反应十分常见。凯时作为一种新型的前列腺素E1制剂-脂微球前列腺素E1，由于采用了脂微球的屏障保护作用，使得在肺部的灭活大大减少，而且具有靶向释放的特点，使得可以选择性地聚集在闭塞的血管和炎症部位，局部浓度高于正常组织的数十倍，持久发挥作用，且应用的安全性为95%，其不良反应较前列腺素E1大大减少[5-6]。但是应当如何选择凯时治疗的疗程使其对下肢血管病变的改善发挥更好的作用，一直是临床应用时思考的问题。很多内分泌医师考虑到凯时长时间运用可能会导致严重不良反应，如出血倾向的增加等，故临床上一般仅用2~3周，其结果往往达不到预期效果，血供改善并不明显。而本研究结果显示：(1)轻度缺血组应用1个疗程凯时后ABI数值较治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，第2个疗程以及第3个疗程后ABI数值较前一疗程比较差异有统计学意义(P<0.05)。中度缺血组第1个疗程后ABI数值较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，且下一疗程治疗后所测ABI数值都较前一疗程差异有统计学意义(P<0.05)。重度缺血组3个疗程后的ABI值比较差异无统计学意义。(2)对于轻中度缺血组，凯时三个疗程的治疗均优于单个或两个疗程，差异有统计学意义(P<0.05)。凯时连续多个疗程治疗更能有效地改善下肢血管病变，促进糖尿病足溃疡伤口的愈合，且出血等不良反应并没有随着疗程的增加而增加，监测治疗前和每个疗程后APTT值比较差异均无统计学意义。但对于重度缺血的患者连续3个疗程的凯时治疗后ABI值改善仍然不明显，可能与血管闭塞程度过大、血管壁过度不可逆损害有关。凯时的药理作用主要是改善微循环，凯时注射液静注后主要分布在小动脉、毛细血管和有病变的主动脉血管壁等处，能显著舒张小血管平滑肌，解除毛细血管的痉挛，降低血管阻力，有效提高微循环灌注，并能抑制血小板聚集，增强红细胞变形能力，防止再灌注损伤，稳定溶酶体膜，减轻组织、细胞缺血、缺氧损伤程度。故对于糖尿病足合并轻、中度下肢血管病变的患者(0.4

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