肠道病毒71型引起手足口病的发病机制

尤俊斌，苏郑明综述，陈玮莹审校

综述

肠道病毒71型引起手足口病的发病机制

尤俊斌，苏郑明综述，陈玮莹审校

手足口病(hand，foot and mouth disease，HFMD)是由肠道病毒引起的传染病。其中肠道病毒71型(enterovirus 71，EV71)属于人类肠道病毒。近30年来EV71感染在亚太地区每2～3年暴发1次。EV71是手足口病的主要病原体，其详尽发病机制目前尚不清楚。文中综述EV71感染累及中枢神经系统，引起心肌炎和肺水肿的发病机制研究现状。

手足口病;肠道病毒71型;发病机制

0 引 言

HFMD是由肠道病毒引起的传染病，多发生于5岁以下儿童。其主要特征是发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹，重症可引起无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹 (acute flaccid paralysis，AFP)［1］、急性肺水肿和心肌炎等［2］。引发手足口病的肠道病毒有20余种(型)。柯萨奇病毒A组的4、5、9、10、16型，B组的2、5型以及EV71均为手足口病较常见的病原体。其中以柯萨奇病毒A16型(Cox A16)和EV71最为常见［3－4〛。人类感染EV71后，在小肠远端形成原发感染灶，病毒侵入肠壁固有层集合淋巴结(Peyer'spatch)后大量复制，约第3天即有少量病毒逸入血流，播散，即“小病毒血症”，遍及网状内皮系统和其他靶组织。大多数感染者由于机体的免疫防御机制可控制病毒感染而使病毒在体内播散停止，成为无症状感染。少数感染者由于病毒在网状内皮组织继续复制，约在第5天出现持续性重度病毒血症，大量病毒播散至脑膜、脑、脊髓、心脏、皮肤、黏膜等靶组织并继续复制，引发炎症性病变，成为“大病毒血症”患者。其中多数患者亦可在自身免疫防御机制的作用下迅速中止“大病毒血症”，使病毒在靶器官的复制停止，临床表现为轻症HFMD。仅有极少数患者病毒在靶器官广泛复制，成为重症感染患者［5］。个别重症患者病情进展快可致死亡。值得重视的是，50%成人感染病毒后并无症状，但可传染家人尤其是学龄前儿童而致发病［6］。EV71与神经性并发症密切相关，在最近东南亚和东亚地区的由EV71引起的大型HFMD流行中尤为明显［7－8〛。

1 EV71导致中枢神经系统、心肌、肺损害的机制

1.1 中枢神经系统损害 感染EV71的住院儿童中约有10% ～30%伴有中枢神经系统并发症［9］。EV71是一种高度嗜神经病毒，EV71的衣壳蛋白VP1与人类脑组织内表达的3种蛋白有亲和力，即鸟氨酸脱羧酶、基因捕捉锚蛋白重复序列和KIAA0697。在EV71感染时VP1大量合成，作用于上述蛋白而引起神经系统后遗症，如 AFP和脑炎［10］。脑干是最易被 EV71感染的部位［11］。实验研究发现，给动物灌喂接种EV71后早期可引起持续性病毒血症和血-脑脊液屏障通透性增加，但脑组织的病毒数量仅为低水平，提示血源性途径并非EV71累及中枢神经系统的主要途径。向猴颅内或静脉接种EV71后，病毒在中枢神经系统内广泛分布，并引起神经系统损伤。经椎管接种EV71后猴可出现弛缓性瘫痪以及锥体外系症状如震颤、共济失调等表现［11］。向7日龄小鼠灌喂、肌肉注射或静脉注射EV71可导致脑炎、弛缓性瘫痪、心肺衰竭和死亡。无论以何种途径接种病毒，脑干均为主要受累部位，脑干中EV71数量远高于小脑和大脑。灌喂或后肢肌肉注射EV71后，病毒首先于小鼠脊髓低位节段特别在前角出现并迅速增加，随后扩散至脊髓高位节段和脑组织。应用轴突传导的快速抑制剂秋水仙碱后，EV71对神经侵袭的能力呈剂量依赖性下降，表明EV71可沿神经传导［11］。实验发现，7日龄小鼠灌喂接种EV71后出现后肢瘫痪，于接种5d～9d死亡，中枢神经系统受累部位主要集中在丘脑、脑桥、中脑、延髓和脊髓，伴有大量中性粒细胞和单核细胞浸润和相应的神经系统症状［12］。EV71感染可能引起远期神经系统后遗症，并可致神经发育迟缓，影响认知功能。主要原因可能是由于EV71感染而引起神经元损伤所致。EV71感染2岁以下患儿累及中枢神经系统时，神经元损伤更为明显［2］，严重者可致死亡。

1.2 心肌损害 EV71感染引起心肌炎的发病机制涉及病毒复制和机体的免疫反应性等多方面。在急性感染期，病毒的直接作用导致心肌细胞坏死和周围的炎症细胞反应［13］。慢性心肌炎则以单核炎症细胞浸润和进行性纤维化表现为主。慢性心肌炎的发生发展机制可能包括:①病毒先感染心脏中的成纤维细胞、内皮细胞等易分裂细胞，随后感染心肌细胞，成为持续或隐性感染;②病毒感染静止期细胞，由于病毒复制不活跃而造成潜伏感染;③病毒通过激活细胞的丝裂原活化蛋白激酶通路，参与细胞间钙离子的动员，破坏心肌细胞的形态和生理作用。机体的免疫防御机制有利于清除病毒，对控制肠道病毒的感染具有重要作用，但同时亦可因免疫反应而加剧心肌细胞的损伤。由于病毒衣壳的糖蛋白分子结构与心肌细胞膜的糖蛋白相似，故感染后机体产生的抗体和细胞因子除针对病毒外，亦可针对心肌细胞。细胞毒性T淋巴细胞被致敏后，即可通过孔道蛋白(channel protein)和丝氨酸磷脂酶(phosphatidylserine enzyme)等引起心肌细胞凋亡［14］。细胞因子IFN-γ可诱导CD40的表达，CD40与其配体结合又可诱导IL-6、IL-12、TNF-α等细胞因子生成，这些细胞因子在心肌细胞的炎症浸润中起重要作用。此外，免疫反应过程中产生的抗原-抗体复合物、补体等促使吞噬细胞产生超氧阴离子自由基，导致心肌细胞内活性氧增多，引起细胞内核酸断裂，多糖聚解，不饱和脂肪酸过氧化而损伤心肌。

1.3 神经原性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)EV71感染可引起NPE。典型表现是在起病1～5 d内突发心动过速，呼吸急促，肺部罗音，吐白色或粉红色泡沫痰，胸部X线显示双肺有渗出性改变［3］。NPE是HFMD患儿死亡的主要原因［15］。动物实验发现，小鼠感染EV71并累及中枢神经系统时，可出现肺部充血水肿并伴有局灶性出血［12］。颅内接种EV71的小鼠比静脉或灌喂接种EV71的小鼠更早出现肢体瘫痪和肺功能紊乱［11］。临床尸检发现，中枢神经系统的主要病变部位于脑干组织［16］，而肺部的炎症反应并不严重［7］，表明EV71引起的肺水肿是神经原性的。目前认为NPE发生的原因是EV71感染导致中枢神经系统受损后引起颅内压突然增高，从而造成视丘脑下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺水平显著升高，导致全身血管收缩，血流动力学急剧变化，动脉血压急剧增高，大量血液滞留在肺组织间隙，从而形成肺水肿。另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，组胺和缓激肽等血管活性物质大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重［17］。

动物实验发现，EV71可侵入神经元并沿神经元传播，累及前角细胞并引起严重的骨骼肌炎性病变［17］而导致呼吸肌麻痹。结合临床病理变化，推测EV71感染周围神经导致呼吸肌麻痹或疲劳可能是肺水肿的潜在原因之一。我国研究资料显示，重症EV71感染HFMD患儿对血管扩张剂和洋地黄治疗效果不佳，但是对呼吸机依赖性很高强，重症患儿发展为呼吸循环衰竭后经呼吸机支持治疗可在短期内迅速改善症状［15，17，19］。呼吸肌麻痹或疲劳后肺组织可能暂时处于无神经调节状态即海绵肺样变化，失去其代偿能力，在心功能正常或代偿情况下导致肺淤血、肺水肿，而辅助通气的作用可能在于恢复肺的代偿功能，使肺泡扩张促进血流返回体循环，从而减轻肺水肿。但目前缺乏临床和动物实验证据，有待于进一步研究。

Kao等［20］发现在肺水肿、肺出血的肺组织中有诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)mRNA的表达。iNOS可催化合成NO， NO不仅可降低肺动脉高压，还可增加氧自由基，提高肺微循环系统的通透性，增加肺毛细血管的滤过系数，因此EV71感染所致的NPE可能与iNOS及NO有关。选择性iNOS抑制剂可用于EV71感染并发NPE的急性呼吸窘迫症(acute respiratory distress syndrome，ARDS)治疗。蔡辉等［21］的研究提示降低大鼠心肌NO水平，可改善实验性心力衰竭大鼠的心功能。另外，EV71感染患儿血小板计数增多，有研究提出由血小板聚集引起的肺小血管小血栓或肺动脉血管闭塞也可能是肺水肿发生的机制之一［16］。

2 细胞因子与手足口病的发生

细胞因子和趋化因子可能在肺水肿的发病机制中起重要作用。Wang等［22］检测EV71感染患者血浆IL-1β、IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的浓度。结果表明，EV71感染伴有自主神经紊乱的患者血浆IL-6和IL-8水平升高。EV71感染伴有肺水肿的患者血浆IFN-γ、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13水平升高，表明IL-1β、IL-6、IL-10、IL-13、INF-γ升高与EV71感染并发NPE有关。在EV71感染早期，细胞因子和趋化因子具有一定保护作用，但最终可能使有神经系统并发症的患儿病情加重，提示细胞因子和趋化因子可与其他炎性介质相互影响，在肺水肿的的发生和发展过程中起重要作用。

3 结 语

EV71每2～3年出现1次暴发流行，其感染引起的HFMD近年来呈现出新的特点。大多数重症患儿病情进展迅速，在就诊时即已发展成为严重的脑损伤，若未及时治疗可很快进展为致死性肺出血和肺水肿，救治难度大，病死率高，肺水肿程度和脑部病变的严重程度一致。因此探索并阐明手足口病的发病机制对于手足口病的早期诊断及其并发症的预防治疗具有重要的意义。由于目前尚无有效抗EV71病毒的药物，加强预防EV71感染引起手足口病的健康教育十分重要。

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Pathogenesis of hand，foot and mouth disease caused by Enterovirus 71

YOU Jun-bin，SU Zheng-mingreviewing，CHEN Wei-yingchecking
(Department of Medical College of Shantou University，Shantou515041，Guangdong，China)

Hand，foot and mouth disease(HFMD)is an infectious disease caused by intestinal virus.Enterovirus 71(EV71) is one of the most common strains of human enterovirus.In recent 30 years，EV71 infection outbreaks every 2 to 3 years in the Asia-Pacific Regions，and EV71 is the main pathogen causing HFMD.The pathogenesis is still less understood.The studies on pathogenesis of EV71 infection that involves in central nervous system，leads to myocarditis or pulmonary edema are reviewed.

Hand，Foot and Mouth Disease;Enterovirus 71;Pathogenesis

Q935

A

1008-8199(2012)08-0876-03

广东省大学生创新实验项目(20105709);汕头大学医学院杰出大学生科研基金(20105709)

515041汕头，汕头大学医学院生物化学与分子生物学教研室(尤俊斌、苏郑明、陈玮莹)

陈玮莹，E－mail:wychen@stu.edu.cn

2011-05-13;

2011-10-17)

(责任编辑:齐 名;英文编辑:郭联庆)