视黄醇结合蛋白4与妊娠糖尿病相关性的研究进展

王 驰综述，李 强审校

综述

视黄醇结合蛋白4与妊娠糖尿病相关性的研究进展

王 驰综述，李 强审校

视黄醇结合蛋白4(retinol binding protein4，RBP4)是一种新发现的的脂肪因子，其在脂代谢和能量平衡中发挥重要作用。目前多数研究表明，RBP4是胰岛素抵抗的独立相关因素。妊娠糖尿病患者糖耐量异常和胰岛素抵抗均高于正常妊娠者，许多研究显示，妊娠糖尿病患者血清RBP4明显升高，但亦有不同观点，RBP4与妊娠糖尿病相关性受到了人们的关注。

视黄醇结合蛋白4;妊娠糖尿病;胰岛素抵抗

0 引 言

脂肪组织是一个内分泌器官，它分泌的具有活性的因子称为脂肪因子，它在局部和外周组织均起作用。无论是成人、儿童还是青少年，脂肪因子在糖尿病的发生、发展过程中起着重要的作用。RBP4是最近新发现的与肥胖症有关的一种脂肪因子，尤其在妊娠糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征方面有着一定的关系，也有些临床数据对此有所争议。本文概述了RBP4与妊娠糖尿病以及与胰岛素抵抗相关性的内容。

1 RBP4结构及其胰岛素抵抗相关性

RBP4基因位于10q，mRNA全长941bp，其编码的蛋白质由181个氨基酸组成，主要由肝分泌，广泛分泌于人体血清、脑脊液、尿液及其他体液中。RBP4是一种在循环中转运视黄醇(Retinol)的转运蛋白，它将视黄醇从肝转运到外周组织中［1］。在转运过程中，视黄醇结合蛋白与视黄醇、甲状腺素运载蛋白形成三聚体，将视黄醇运送至体内特定的靶组织和器官，发挥其主要作用［2］。

Abel等［3］2001年首次发现特异性敲除葡萄糖运载体4(glucose transporter 4，GLUT4)的小鼠在肌肉和肝组织中，发生了胰岛素抵抗［3］。Yang等［4］在制作脂肪组织胰岛素抵抗模型的过程中则首次发现，在特异性GLUT4基因小鼠的脂肪组织中 RBP4 mRNA较野生型高2～3倍，而在过表达GLUT4小鼠的脂肪组织中，RBP4 mRNA较野生型降低54%。在多种遗传和饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中，血清RBP4水平均显著升高，且血清RBP4水平与胰岛素水平呈显著正相关。在高脂喂养诱导的胰岛素抵抗大鼠中也同样观察到其附睾脂肪组织的RBP4表达明显增加，这提示RBP4也由脂肪组织分泌。Yang等［4］进一步发现，RBP4促使肌肉组织发生胰岛素抵抗，此外，RBP4还可直接诱导肝磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因的表达，增加肝糖输出，促进胰岛素抵抗的发生。由此发现RBP4参与了肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生发展。

2 RBP4与妊娠糖尿病的关系

2.1 RBP4与妊娠糖尿病的正相关 与正常妊娠者相比，研究发现，妊娠糖尿病患者血清RBP4浓度高于正常妊娠对照组妇女的血清RBP4［5］。在2组间糖筛检查孕周、血压、胎次及被动吸烟史等无明显差异(均P＞0.05)情况下，可以发现血清RBP4水平与孕期体重指数、三酰甘油、糖筛检查1 h血糖、空腹血糖及糖负荷后2 h血糖、空腹胰岛素及糖负荷后2 h胰岛素、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、以及胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)呈正相关，而与早期相胰岛B细胞分泌功能无明显相关性［5－6］。除了与正常的妊娠者相比，妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)患者与妊娠期糖耐量异常的孕妇相比，血清RBP4亦有明显的增加。

从体重增加角度研究，可以发现超重［体重指数(bady mass index，BMI)≥27］孕妇的血清RBP4含量明显高于体重正常的孕妇［7］。有研究发现孕前肥胖的孕妇，无论是否患有GDM，其血清RBP4水平均高于孕前BMI正常的孕妇［8］。

Ortega-Senovilla等［9］发现，GDM患者RBP4的增高不仅体现在母体的血清中，与正常妊娠者相比，在脐血中GDM患者RBP4也出现了一定的升高，这种升高同时伴有着母体血清中血清葡萄糖、胰岛素、胰岛素葡萄糖比值、HOMA的增高［9］，说明RBP4的增高可能与胰岛素抵抗有一定的相关性。

对妊娠孕妇循环中RBP4含量增加的原因上分析可见，与正常妊娠者相比，在GDM患者中血清RBP4的浓度和RBP4在皮下脂肪组织的表达均有明显增加，在内脏组织与胎盘组织中与健康对照组相比无明显不同，并且在胎盘组织中RBP4的含量要比皮下脂肪组织和内脏脂肪组织中RBP4的含量要少。孕妇循环中的RBP4的含量与其皮下脂肪组织中mRNA表达的程度正相关，即在GDM患者中，皮下脂肪组织的RBP4的表达增加，可能是引起循环中RBP4增加的相关因素［10］。

不仅在适龄的妊娠糖尿病产妇中，血清RBP4水平高于血糖正常的适龄产妇，即使在高龄产妇中，无论其是否患有妊娠糖尿病，其血清中的RBP4水平均高于血糖正常的适龄产妇［11］。

将妊娠期妇女作为一个整体，与非妊娠期健康对照组的妇女相比，妊娠期妇女HOMA-IR显著升高，在校正了年龄、体重指数及血压等情况后可以得出妊娠期妇女的血清RBP4显著高于非妊娠期妇女［5］。而这个结果与Su等［12］在比较妊娠期妇女与非妊娠期妇女血清RBP4浓度的结论相一致。

胰岛素治疗糖尿病的过程中，血糖、糖化血红蛋白、C反应蛋白水平均会有明显的改变［13］。Klein等［14］研究发现，确诊GDM后使用胰岛素治疗的孕妇，血清RBP4出现明显增高，回归分析发现，此时RBP4与GDM患者血清葡萄糖、糖化血红蛋白有着密切的相关性。这说明，RBP4对妊娠糖尿病的诊断有着一定的指导意义。因此与其他危险因素一样，积极测量RBP4浓度会有助于预测妇女发展为妊娠糖尿病的风险［14］。Maghbooli等［15］在实验中不仅发现，GDM患者的RBP4水平明显高于正常妊娠者，并且当妊娠者RBP4≥42 μg/ml时，可预测发展为妊娠糖尿病的风险，并且产后有32.6%的妊娠糖尿病患者患有代谢综合征，而10.5%的健康的妊娠妇女概率患有代谢综合征。

2.2 RBP4与妊娠糖尿病的胰岛素抵抗之间存在的争议 通过对HOMA-IR的检测，Saucedo等［16］发现与正常妊娠者相比，GDM患者在孕中确实有着明显胰岛素抵抗，在产后，部分GDM患者瘦素的分泌和胰岛素抵抗仍继续增加，并且葡萄糖耐量继续恶化。虽然在孕中与产后胰岛素抵抗增加，但GDM患者的RBP4浓度却始终无明显改变。相反，RBP4在糖耐量正常妊娠者的孕中和产后，均与胰岛素抵抗有着明显的正相关。

妊娠妇女于孕期总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白等水平升高［17］。Khovidhunkit等［18］研究发现，RBP4与三酰甘油正相关，但稳态模式评估与胰岛素敏感性定量检查指数显示，RBP4与胰岛素抵抗无关。其分析认为之所以与其他评估结论不同，是因为后者样本量不足、试验设计存在缺陷、检测方法过于单一的原因［18］。

Krugluger等［19］为了防止检测方法单一，通过EIA和Western blot 2种方法检测 RBP4水平，在GDM患者中仍较正常妊娠者低。实验中GDM组的年龄和BMI、HOMA-IR等各项较正常妊娠组均高，这可能是导致RBP4水平下降的原因之一。但即使进一步调整了以上因素后，结果仍无明显改变。

临界肥胖的妊娠妇女，也应用EIA和Western blot 2种方法来检测血清RBP4，糖尿病组和非糖尿病组的妊娠妇女其RBP4浓度无明显的差别［20］，而这个与Krugluger等［19］的实验结果相一致。检测了视黄醇数值，数据证实无论是视黄醇，还是循环中的RBP4在GDM和正常妊娠者中均无明显的不同，而这些数据再一次认为RBP4与胰岛素抵抗无明显的相关性［21］。

RBP4在动物模型中，是一种与肥胖和胰岛素抵抗有密切联系的脂肪因子［3－4］。它也被认为是一个对肥胖、胰岛素抵抗、妊娠糖尿病和代谢综合征联［5－6，9－12，14－15］系有着深远影响的脂肪因子。然而也有研究认为RBP4水平或RBP4基因表达与胰岛素抵抗、肥胖等方面无明显联系［22］，这与Van Eynatten等［23］研究相一致。这很可能某些因素影响了实验的数据及结果，从而影响了对二者关系的判断，譬如，筛选人口的不同遗传背景、年龄、家族史等，均会成为干扰数据的因素。而收集及检测样本方法的不同，标本的数量也一定会对实验的数据有所干扰［18］，在应用数据时应尽量考虑可能出现的影响因素。

3 RBP4影响妊娠糖尿病的机制

妊娠糖尿病与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能缺陷有关，而RBP4不仅与胰岛素抵抗有关，还影响胰岛素分泌功能，其可能是诱发妊娠糖尿病的重要因素之一，现多数学者认为可能与以下因素有关:①RBP4破坏了肌肉组织中胰岛素信号传导途径，RBP4可能主要通过降低磷脂酰肌醇-3激酶的活性和胰岛素受体底物-1的磷酸化，而破坏了即溶组织中胰岛素的作用［19］;②RBP4促进肝糖原输出，磷酸烯醇式丙酮酸激酶(phosphoenolpyruvate carboxkinase，PEPCK)是肝脏葡萄糖异生的关键酶之一，RBP4直接或间接调节使肝PEPCK的表达上调，从而促进糖异生［4］;③还有学者从基因水平进行研究，推测RBP4的遗传变异与胰岛素抵抗和糖尿病的发生有密切的联系［24］。

综上所述，大多数学者认同并证明了RBP4与妊娠糖尿病及胰岛素抵抗有着明显的正相关性，RBP4是胰岛素抵抗和代谢综合征发展早期的重要影响因素之一。尽管有学者存在不同的观点，但还需在今后的研究中进一步讨论与研究。RBP4推动了对妊娠糖尿病、胰岛素抵抗的研究，并已成为现今最受人关注的脂肪因子之一。

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Research progress on the relationship between retinol binding protein 4 and gestational diabetes

WANG Chireviewing，LI Qiangchecking
(Department of Endocrine and Metabolic Diseases，The Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin150001，Heilongjiang，China)

Retinol binding protein 4(RBP4)is a newly discovered adipocytokine that plays an important role in lipid metabolism and energy balance.At present，most studies have shown that RBP4 is an independent factor associated with insulin resistance.The incidences of impaired glucose tolerance and insulin resistance in patients with gestational diabetes are higher than those in normal pregnancy，many studies have shown that patients with gestational diabetes have significant high level of serum RBP4，but different points of view also exist.The role of RBP4 in gestational diabetes is drawing attentions.

Retinol binding protein 4;Gestational diabetes mellitus;Insulin resistance

R587.1

A

1008-8199(2012)08-0868-04

教育部博士学科点科研基金(200802260007)

150001哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌与代谢病科［王 驰(医学硕士研究生)、李 强］

李 强，E－mail:hrblq@yahoo.com.cn

2012-01-30;

2012-03-28)

(责任编辑:缪 琴;英文编辑:郭联庆)