卵巢癌的分子靶向治疗进展

杜 江 尹会友 陈宝文

安徽省霍邱县第一人民医院肿瘤内科 237400

卵巢癌的分子靶向治疗进展

杜 江 尹会友 陈宝文

安徽省霍邱县第一人民医院肿瘤内科 237400

卵巢癌 分子靶向性 治疗进展

卵巢癌是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，其组织学类型多、早期诊断困难，手术及放化疗虽取得了较大进展，但死亡率仍居女性生殖系统恶性肿瘤之首，严重威胁着妇科肿瘤患者的生命。在其治疗方法的探索中，寻找常规手术、放化疗之外新的治疗方法或药物显得尤为重要，近年来随着分子生物学技术的发展和从细胞、分子水平对发病机制的进一步认识，肿瘤分子靶向治疗已经进入了一个全新的时代。分子靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些分子、酶、基因或与肿瘤发生密切相关的信号传导通路为靶点（主要包括肿瘤细胞表面受体，参与血管形成、信号转导、凋亡、细胞周期调节等过程中的分子以及癌基因、抑癌基因等）［1］，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果。靶向药物通过单药、化疗联合靶向、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段。目前卵巢癌的分子靶向治疗，临床最新研究进展综述如下。

1 生长因子抑制剂

生长因子信号通道的变异与肿瘤的发生有关，与卵巢癌相关的生长因子EGFR和HER-2，其单克隆抗体和小分子拮抗剂效果不理想，而生长因子受体激活后信号通道的阻抑实验却有一定效果。

1.1 EGFR 吉非替尼（易瑞沙）是一种口服表皮生长因子受体－酪氨酸激酶拮抗剂，属小分子化合物，与其同类的还有特罗凯。临床研究表明单剂吉非替尼治疗复发性卵巢癌有效率为4%，对EGFR阳性患者有效率为9%，EGFR阳性与无进展生存期（PFS）正相关，治疗毒副反应可耐受但疗效有限。另外吉非替尼联合化疗（拓扑替康）对铂类耐药型EGFR阳性的复发性卵巢癌治疗有效率36.4%，且毒副反应轻微，吉非替尼联合他莫西芬对难治型和耐药型复发性卵巢癌无效［2］。另一种是西妥昔单抗目前临床上最为先进的抗EGFR人、鼠嵌合单克隆抗体，Ⅱ期临床试验发现单剂西妥昔单抗治疗复发性卵巢癌无效。最新研究报道西妥昔单抗联合卡铂治疗敏感型复发性卵巢癌，对于EGFR阳性的患者有效率为34%，另一项Ⅱ期临床研究报道西妥昔单抗联合卡铂＋紫杉醇作为一线方案治疗晚期卵巢癌，初步结果显示完全缓解率达到86%。

1.2 HER-2 贺赛汀：一种抗HER-2原癌基因产物的人、鼠嵌合单抗。其对卵巢癌的疗效未定，有报道一项Ⅱ期临床试验结果，837例复发性卵巢癌患者肿瘤标本中HER-2表达率仅为11.4%，55例阳性患者接受贺赛汀单剂治疗，41例患者可用于疗效评价。患者血清中未检测出抗体，毒性反应轻微，但总反应率仅7.3%，中位PFS仅2个月。鉴于卵巢癌患者HER-2低表达，且治疗效果不理想，单剂用于卵巢癌治疗临床价值有限。其他分子靶向制剂包括canertibib、lapatinib以及单抗matuzumab等，均未证实对复发性卵巢癌具有临床治疗价值。

2 抗肿瘤血管生成治疗

血管形成是一种原血管新生毛细血管向外生长的过程，固体肿瘤生长超过1～2mm3定有新生血管形成，以支持肿瘤的进一步增生，VEGF作为血管生成因子参与卵巢癌浸润转移以及腹水形成等过程，过度表达VEGF的癌灶微血管密度增高，患者预后差。抗VEGF及VEGF受体治疗是近年来肿瘤治疗突破点之一。

2.1 贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆抗体VEGF抑制剂，能识别所有VEGF的同工酶，能阻止其与VEGF受体的结合，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，达到抑制肿瘤生长的作用。贝伐单抗单剂或联合化疗用于治疗复发性卵巢癌，对铂类耐药型复发性卵巢癌，与环磷酰胺联合治疗难治型卵巢癌，有临床应用价值［3］。

2.2 索拉非尼为多靶点的小分子化合物，具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF／MEK／ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子（PDGF）受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长［4］。其用于卵巢癌治疗尚处于探索阶段，目前正在进行索拉非尼联合卡铂＋紫杉醇用于复发性卵巢癌治疗的研究，同时索拉非尼联合其他靶向制剂如贝伐单抗的疗效亦处于临床研究阶段。其他抗血管形成分子靶向治疗药物如：VEGF-trap、sunitinib、AZD6474、AZD2171等，目前均在进行临床试验探讨对复发性卵巢癌的疗效。

3 基因治疗

基因治疗中目前研究较热的是P53基因，其缺失将导致化疗诱导的肿瘤细胞凋亡作用降低而产生耐药，研发新型靶向药物直接诱导细胞凋亡，或降低凋亡阈值，逆转化疗药物耐药，与化疗制剂起协同或加强效应，是一个可行的治疗新策略［5］。在肿瘤细胞中有特异性高表达的肿瘤相关抗原都可作为治疗的靶点，卵巢癌细胞的特异性转录因子中，已发现许多特殊的启动子，如黏蛋白在浆液性、黏液性卵巢癌中高表达，与卵巢癌转移及预后有关。又如卵巢特殊启动子（OSP-1），能调控自杀基因（HSV-tk）表现出特异性的杀伤作用。而野生型P53是重要的抑癌基因，可发生基因突变致使细胞生长失控，卵巢癌有半数存在P53基因突变，大量研究实验证实，向突变的卵巢癌细胞导入野生型P53基因可使细胞凋亡抑制肿瘤生长。另外还有基因-RNA干扰（RNAi）、联合基因治疗等。

4 免疫治疗

免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，其作为卵巢癌生物学治疗的主要组成部分，许多制剂已进入临床应用阶段，其可提高机体免疫力，消灭微小病灶，延缓复发。主动免疫分两类，一是完整细胞疫苗，如经过处理或修饰的，灭活的自体肿瘤细胞；二是以抗原为基础的疫苗，如北京大学人民医院妇科研制的人源化的卵巢癌抗独特型微抗体6B11。被动免疫是利用细胞因子、单克隆抗体和过继治疗等旨在提高机体的免疫识别能力，免疫介导肿瘤杀伤能力从而打破病人的免疫耐受和免疫抑制状态。如卵巢癌的CA125抗体治疗、γ－干扰素与化疗联合应用、双特异性抗体、放射免疫治疗等等。

5 其他靶向制剂

PDGF和c-Kit抑制剂，gleevec是一种对PDGF受体蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌药，gleevec除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外两种激酶BCR-ABL和c-Kit的活性，其对卵巢癌的疗效尚未得到肯定。P-gp抑制剂，环孢菌素类似物PSC-833在体外能有效抑制P－gp，目前已用于临床试验。但对卵巢癌化疗耐药无效［6］。人工合成的氨基酸丁硫氨酸亚砜胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制剂，通过抑制谷胱甘肽的合成，逆转顺铂耐药。Ⅱ期临床试验显示HGS-ETR1对卵巢癌的疗效尚未有报道。ZD9331是一种特异性胸苷酸合成酶抑制剂，与其他叶酸抑制剂不同，无需多聚谷氨酸合成酶（FPGS）来发挥作用，从而可以克服FPGS介导的耐药性，现对于包括卵巢癌在内的实体癌，临床有效且毒性小。最新的RNA干扰技术和SiRNA沉默技术也将应用于抗肿瘤的治疗。

6 展望

笔者认为随着人们对卵巢癌发生发展机制研究的不断深入，传统的化疗仍然是卵巢癌治疗的一个主要手段，而靶向治疗将成为卵巢癌治疗的新选择。卵巢癌的发生、发展是一个多基因、多阶段的复杂过程，目前人们对卵巢癌的认识仍有许多疑惑，单因素和单靶点的药物研发方式难以满足卵巢癌的防治需求；卵巢癌的异质性以及患者个体化差异性，也会导致药效与毒副作用出现个体差异。因此，发现新的卵巢癌分子治疗靶点，规范治疗方案，探讨科学的治疗策略，研发多靶点抗卵巢癌药物是未来需要解决的问题之一［7］。然而目前卵巢癌治疗的最佳模式应该强调综合治疗。

［1］李恩孝.恶性肿瘤分子靶向治疗〔M〕.北京：人民卫生出版社，2007：406.

［2］Wagner U，du Bois A，Pfisterer J，etal.Gefitinib in combination with tamoxifen in patients with ovarian cancer refractory or resistant to platinum-taxane based therapy-aphaseⅡtrial of the AGO Overian Cancer Study Group（AGO-OVAR 2.6）〔J〕.Gynecol Oncol，2007，105（1）：132-137.

［3］Cannistra SA，Matulonis UA，Penson RT，etal.Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer〔J〕.J Clin Oncol，2007，25（33）：5180-5186.

［4］罗荣城，韩焕兴.肿瘤综合诊疗新进展〔M〕.北京：人民军医出版社，2009：302-303.

［5］汤钊.现代肿瘤学〔M〕.第3版.上海：上海医科大学出版社，2009：99-118.

［6］Joly F，Mangioni C，Nicoletto M，etal.Aphase 3 study of PSC833 in combination with paclitaxel and carboplatin（PCPSC）versu spaclitaxel and carboplatin（PC）al oneinpatients withstageⅣor suboptimal lydebulked stageⅢepithelial ovariancancer or primary cancer of theperitoneum〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2002，21：806a.

［7］郝希山，魏于全.肿瘤学〔M〕.北京：人民卫生出版社，2010：268-270.

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1001-7585（2012）14-1714-02

2012-01-05

（编辑紫苏）