代谢综合征动物模型的研究进展

宋巧巧，庞荣清，阮光萍，王金祥(综述)，潘兴华※(审校)

(1.解放军昆明总医院干细胞与组织器官工程研究中心，云南省干细胞工程实验室，昆明650032;2.昆明医科大学临床学院，昆明650031)

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是一组涉及肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱及高血压的临床综合征［1］。通过引发动脉粥样硬化，导致严重的心脑血管疾病及其并发症。近年来随着人们生活方式的改变，特别是饮食中高脂肪、高胆固醇物质等高热量饮食的过量摄入以及缺乏运动等原因，造成MS的发病率逐年升高。据流行病学资料统计，在美国MS的成人患病率达 23%［2］。由MS及其引发的相关疾病日益威胁着人类的健康，使得MS成为近年来医学研究的热点。建立MS相关动物模型是进行MS防治研究的前提和基础，成功地建立MS动物模型，可为MS的基础研究和治疗药物的筛选与评价提供平台。

1 诱发性模型

诱发性模型根据诱发物质的不同分为食物诱发性模型、化学物质诱发性模型、喂养+化学物质诱发性模型。

1.1 食物诱发性模型 通过模拟人类不健康的生活方式，给予实验动物高热量饮食并限制其运动，使其发生腹型肥胖、胰岛素抵抗或高血糖、血脂紊乱和高血压等。造模实验动物多选用Wistar大鼠、SD大鼠、C57BL/6J小鼠等，其中以 Wistar大鼠最多见。常用的方法有高糖、高脂、高糖高脂、高脂高盐饮食等。饮食诱导性MS模型因其造模方法简单、价格低廉、成模率高，且更能体现出环境因素对MS发病的影响，与人类MS发病情况较为接近，因此得到广泛应用。由于动物品系个体间差异大，造模所需饮食要求不同，模型不稳定，成模时间长。

1.1.1 高糖饮食诱导 高糖饮食一般选用果糖、蔗糖等，其中以果糖多用，可采取高果糖饮食喂养或饮用含果糖水，过量摄入可引起血脂紊乱、胰岛素抵抗或高血糖、腹型肥胖、高血压等MS表现。Singh等［3］建立了60%高果糖饮食Wistar大鼠模型，与对照组相比，高果糖组喂养20 d后餐后血糖、餐后血浆胰岛素水平、收缩压均显著升高，口服葡萄糖耐量试验、胰岛素敏感指数、细胞 β功能也相应升高。Kim等［4］报道用65%果糖成功地建立了血脂、血糖、收缩压较对照组明显升高的Wistar大鼠MS模型。Moura等［5］研究表明，高果糖饮食在成年Wistar鼠较幼鼠易成模，且在食物中加入果糖比饮用水中加入果糖成模率高。Pérez-Torres等［6］也成功建立了用蔗糖诱导的MS模型。

1.1.2 高脂饮食诱导 高脂饮食一般于饮食中加入大量的饱和脂肪(如猪油、牛奶、蛋黄粉)、胆固醇等，高脂的摄入可致中心性肥胖及胰岛素抵抗。其动物多选用Wistar大鼠、SD大鼠。Chen等［7］用含49.5%高脂饮食喂养成年Wistar大鼠12周后，大鼠体质量、收缩压、餐后血糖、餐后血三酰甘油均显著升高，具有典型的MS特征。Fujikawa等［8］建立了用高脂饮食诱导而成的MS模型，选用4周龄的SD大鼠，高脂饮食喂养13个月后，与对照组比较，高脂饮食组实验动物体质、内脏(肾周、附睾)脂肪显著升高，血糖、血胰岛素水平、血非酯化脂肪酸均明显升高，脂肪细胞因子瘦素升高、脂联素降低。董丽等［9］报道以高脂饮食喂养Wistar大鼠4周后，与对照组比较，高脂饮食模型组血清总胆固醇、三酰甘油、空腹血糖、血清胰岛素均显著升高，具有明显的MS特征。

1.1.3 高脂高盐饮食诱导 高脂高盐饮食可建立一种具有稳定高血压的MS模型。龙惠东等［10］成功建立了高脂高盐饮食诱导的MS动物模型，选用3周龄的雄性Wistar大鼠，高盐高脂饮食持续喂养18周后，与对照组相比，高盐高脂模型组体质量、血压、血脂明显升高，有明显的胰岛素抵抗。曹廷兵等［11］用8周龄雄性Wistar大鼠造模，模型组以高盐高脂饮食喂养，实验结果显示模型组的体质量、内脏脂肪、血压、胰岛素、三酰甘油均较对照组显著增加，并表现出显著的胰岛素抵抗，提示高脂高盐饮食诱导的MS模型成功并接近临床。

1.1.4 高脂高糖饮食诱导 Poudyal等［12］用高脂高糖饮食诱导8周龄的雄性Wistar大鼠，持续喂养8周后，高脂高糖模型组体质量，内脏脂肪明显升高，血总胆固醇、非酯化脂肪酸升高，并出现高尿酸，具有明显的胰岛素抵抗。另外，夏燕萍等［13］也报道用高脂高糖饮食成功地建立了MS模型。Chen等［14］研究表明，在高脂高糖饮食诱导的Wistar大鼠MS模型中未见高胆固醇、高三酰甘油，胰岛素抵抗，且肌肉脂质累积，脂肪细胞的大小与对照组无统计学差异，这可能是由于高脂饮食可抑制大鼠体内糖类反应元件结合蛋白的表达，降低糖类转化为脂肪。

1.2 化学物质诱发性模型 通过给予特殊的化学物质模拟MS动物模型，具有制作方法简单、成模率高的优点。MS是一种复杂的多种病理生理机制的综合征，并非单个病理因素所致。由于不完全符合临床MS的病理特征，使得此种方法受到一定的局限，所采取的化学物质有链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)、四氧嘧啶、地塞米松等，其中以STZ最多用。STZ是N-乙酰葡萄糖胺的类似物，可以选择性破坏胰腺β细胞，能导致许多动物产生糖尿病，一般采用大鼠和小鼠为动物模型，雄性大鼠较雌性大鼠对STZ更为敏感。采用一次性大剂量注射STZ 24 h后即可出现稳定的高血糖，其病理显示损伤了大部分胰岛β细胞，病理机制类似于人类的1型糖尿病［15］。不同于2型糖尿病的胰岛素抵抗机制，目前此法已较少应用。

1.3 喂养+化学物质诱发性模型 单一的食物诱导性MS模型受到诸多因素的影响，在MS成模时间及特征方面具有一定的差异。由于后天的环境因素导致的MS发病率逐渐增加，且化学物质诱发性模型操作方便简易，高热量饮食诱导的基础上辅以化学物质的方法显示出良好的前景。常用的化学物质为STZ，给予小剂量(如腹腔注射多为25～40 mg/kg)的STZ轻微地破坏胰岛β细胞，再配合高热量饮食，可在短期内致使外周组织胰岛素抵抗，诱导出病理、生理改变都接近于人类MS的动物模型。陈红等［16］用6周龄的SD大鼠，高脂高糖和高脂高糖高盐饮食喂养10周后，腹腔注射STZ 25 mg/kg后继续高热量饮食喂养至12周。结果显示与对照组相比，模型组体质量、腹围血糖、血三酰甘油显著升高。王保伟等［17］研究表明在高热量饮食造模4周，注射STZ，成模率最高，此方法可缩短单纯食物诱导模型造模时间、性状统一、成模率高，是较为理想的造模方法。

2 转基因和基因剔除性模型

转基因和基因剔除性模型，即在活体借助生物工程手段控制实验动物的特定基因组分及其表达，对其进行基因修饰。其中基因剔除法多用，实验动物多为小鼠。但是，MS是多基因与环境因素共同控制的结果，并非少数基因的作用，且建模技术要求高、成本大、周期长，使其应用受到一定的限制。有文献报道［18］，胰岛素受体(insulin receptor，INSR)基因剔除模型中小鼠INSR缺乏，出生后会出现酮症酸中毒，几天后β细胞功能衰竭，接着会因酮症酸中毒而死亡。因此，由于INSR剔除所导致的致死性表型，不能对成年鼠各组织中INSR的功能进行分析，制备组织特异性剔除模型，分析INSR在不同组织中所起的作用，如剔除肝脏INSR小鼠称LIRKO，可出现胰岛素抵抗和糖耐量减低;剔除胰岛β细胞INSR小鼠称βIRKO，可出现葡萄糖耐量受损;剔除棕色脂肪组织INSR小鼠称BATIRKO，可出现β细胞衰竭。

3 结语

上述各类模型都具有一定的MS特点，具有各自的优点和局限性，其中以食物诱发性模型最能模拟人类不健康的生活方式，出现人类MS基本特征，但是存在造模时间长、模型稳定性差的缺点;转基因和基因剔除性模型可以分析并找出与人类MS相近的病理生理变化规律及控制这些变化的遗传基础，但是价格昂贵、周期长且对喂养要求高;比较而言，喂养+化学物质诱发性模型具有造模时间短、性状统一、来源方便、价格低廉、喂养简单和便于管理的特点，应用最为广泛。由于MS是多基因与环境因素共同导致的结果，上述各类模型只具备了MS的部分特点，仍与人类MS的实际情况有一定差距。

近年来随着分子生物学的快速发展，对MS的发病机制与影响因素的进一步认识，发现与MS相关的致病基因越来越多，因此还需要结合分子生物学技术，从分子水平探索各相关致病基因的病理机制，寻求新的MS治疗策略。因此，应当建立一种协同基因和环境因素的MS动物模型，尝试利用基因与环境因素协同诱导的方法来建立MS模型，使得MS动物模型更加完善，建立更接近于人类MS特征的、稳定可靠的MS模型，以便为开展MS的临床防治提供良好的平台。

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