大豆异黄酮的生物学作用及其临床应用的研究进展

刘晓林，李 芳，樊海梅(综述)，孙瑞红(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院，哈尔滨 150001)

大豆异黄酮的生物学作用及其临床应用的研究进展

刘晓林△，李 芳，樊海梅△(综述)，孙瑞红※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院，哈尔滨 150001)

大豆异黄酮(SIF)是一种天然的雌激素，是大豆生长过程中形成的次级代谢产物，自然界中主要以游离型的糖苷配基和结合型的糖苷两种形式存在，且具有多种的生物学作用及临床应用。主要包括：抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、预防骨质疏松、神经保护和抗神经退变的作用、抗菌消炎、提高免疫力的作用、防辐射及雌激素样作用。随着对SIF研究的逐渐深入并日趋成熟，SIF的应用将会越来越广泛。

大豆异黄酮;生物学作用;临床应用

大豆异黄酮(soy isoflavones，SIF)是一种天然的雌激素，是大豆生长过程中形成的次级代谢产物。主要分布在大豆的种皮、胚轴和子叶中［1］。在自然界中主要以游离型的糖苷配基和结合型的糖苷两种形式存在，其中糖苷配基占总量的2%～3%，包括软料木素、大豆糖苷配基和大豆黄素;糖苷占总量的97%～98%，它的种类有9种，分别为上述3种糖苷配基的葡萄糖苷型、丙二酰基葡萄糖苷型和乙酰基葡萄糖苷型［2］。

SIF具有多种生物学活性，大量的动物实验及流行病学研究证明了SIF不仅具有降低血脂，抗动脉粥样硬化的作用［3-4］，还具有神经保护和抗神经退变的作用、预防骨质疏松［5］、抗癌［3］、免疫调节、维持血管弹性及抗氧化的作用［4］。

1 大豆异黄酮的生物学作用及临床应用

1.1 对心脑血管系统的防护作用 众所周知心脑血管疾病在世界范围内均为主要的致死和致残的病因之一，而高血压、动脉硬化、糖尿病、心脏病、高脂血症等是重要危险因素。流行病学调查结果显示，美国40～69岁女性的冠状动脉粥样硬化性心脏病病死率是日本同年龄组女性的8倍。对资料进行细致地分析后发现，大豆蛋白对动脉粥样硬化率的降低作用可能是引起上述病死率差异的主要原因。长期摄食大豆制品的人群能延缓动脉硬化发生，减少血总胆固醇浓度，降低心脏病发病率，同时还有减肥的功效。

张云波等［6］在针对去卵巢大鼠血糖血脂的研究显示，高剂量SIF可使子宫脏/体比值增加了92.5%，而对其他脏器的脏/体比值无明显影响;中剂量组、高剂量组大鼠总胆固醇、三酰甘油水平明显降低，高密度脂蛋白胆固醇水平明显升高;对血糖水平的升高也有较明显的抑制作用。从实验中可以看到，SIF对去卵巢大鼠体质量的增加及腹部脂肪的沉积具有良好的抑制作用，并且可以明显降低去卵巢大鼠的血糖水平，减小血糖增加的幅度，并可以改善去卵巢大鼠的血脂水平。

周俐等［7］对SIF对大鼠心肌肥厚与纤维化的保护作用的研究中，模型组大鼠的全心质量指数、左心室质量指数、心肌纤维直径明显增大;心肌组织磷酸酶活性、胶原水平及血管紧张素Ⅱ的量明显增高;一氧化氮水平和Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性显著降低。与模型组比较，SIF能显著提高心肌组织一氧化氮量和Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，降低磷酸酶活性;明显抑制心肌组织血管紧张素Ⅱ和胶原的产生;减轻心脏质量参数(全心质量/体质量、左心室质量)及心肌纤维的直径，抑制心肌肥厚及纤维化。

另外，有实验表明SIF对阿霉素致心力衰竭有较好的治疗作用，可明显改善心力衰竭大鼠的心脏功能，SIF还具有调节代谢综合征模型大鼠血脂、胰岛素抵抗及血清脂联素的作用［8］。

在防止心血管疾病方面，SIF具体的防护机制为：抗氧化，尤其是在增强低密度脂蛋白抗氧化的修饰能力方面;使低密度脂蛋白受体上调，增加了低密度脂蛋白受体的活性，从而促进胆固醇的清除;抗血栓形成;扩张血管、血管平滑肌的增殖;具有抗酸化的能力;能增加冠状动脉的血液流动，抑制细胞间黏附分子及血管黏附分子，抑制冠状动脉舒张，抑制毛细血管内皮细胞的增殖，抑制动脉粥样硬化形成［9］。

1.2 抗肿瘤作用 侯建峰等［10］研究表明，SIF有明显的抗肿瘤作用，特别是与激素相关的肿瘤，如乳腺癌和前列腺癌等。在一项针对MMTV-erbB-2转基因雌性小鼠乳腺癌的研究中，已经证实SIF对乳腺癌的发生、发展具有一定的预防作用。早期干预组、晚期干预组、全程干预组和对照组雌性小鼠乳腺癌的发病率分别为48%、28%、20%和92%。

任国峰等［11］应用丙酸睾酮诱导的大鼠前列腺增生的研究中，对SIF组采用免疫组化和原位末端标记技术方法检测Bcl-2、Bax、增殖细胞核抗原和细胞凋亡。结果显示，前列腺增生大鼠前列腺组织Bcl-2和Bax的表达调控失衡，SIF可能通过调节前列腺组织凋亡基因与抗凋亡基因的表达而抑制前列腺增生。

刘颖等［12］针对胃癌细胞生长的研究中，以人胃癌SGC-7901细胞为体外实验模型，通过四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法(MTT)实验、分裂指数法和集落形成实验，筛选具有较强抑制胃癌细胞生长作用的SIF单体成分。实验结果表明四种SIF单体：金雀异黄素、金雀异黄素苷、大豆素及鸡豆黄素，对胃癌细胞SGC-7901的生长、分裂、增殖均有抑制作用，且随剂量增加、作用时间的延长，抑制作用增加。

目前，通过大量的研究可以确定SIF抗癌的主要作用机制有以下几个方面：雌激素作用和抗雌激素作用［13］;抑制细胞生长和诱导细胞凋亡［14］;通过消除活性氧实现抗氧化作用;抑制酪氨酸蛋白激酶活性;抑制新生肿瘤血管形成［15］;抑制拓扑异构酶Ⅱ活性。

1.3 预防骨质疏松的作用 骨质疏松目前已经成为绝经后妇女的一种常见病、流行病，由此引发的骨折已经对女性的生命和健康带来了严重的威胁。大量的试验研究表明，SIF对骨骼系统具有保健作用，这种作用是通过其类雌激素活性和抗雌激素活性表现出来的。

赵静等［16］以去势雄性大鼠为研究对象，将24只雄鼠随机分假手术组(A组)、双侧睾丸去除术的去势组(B组)，实施双侧睾丸去除术并用SIF治疗组(C组)。术后8周HE染色观察腰椎和胫骨骨小梁的组织学改变，结果显示与A组相比，B组SD大鼠胫骨和腰椎骨小梁间距变宽，骨小梁宽度变窄，骨小梁占视野面积比降低，而且发生多处的断裂，C组与B组比较发现其有一定的改善，并有新的软骨生成，说明SIF对双侧去势雄性SD大鼠的骨质疏松有一定的治疗作用。

在SIF对骨质疏松的干预效果方面，尽管纳入Meta分析的研究较少，但研究结果仍然清楚地表明SIF可以增加骨形成和减低骨吸收。在摄入剂量≥60 mg/d或干预时间为12周即有显著结果［17］。

关于SIF抑制骨密度降低的作用机制，早期的研究认为SIF能够增强肠道对钙离子的吸收，从而提高了骨的形成能力［18］。而最近的研究发现其作用机制可能是通过降低血清中细胞因子白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的水平实现的［19］。

1.4 保护神经和抗神经退行性疾病的作用 SIF是一种植物雌激素，而雌激素是一种中枢神经保护剂，具有抗神经退行性疾病的作用。衰老及阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)等神经退行性疾病的显著特征之一是中枢学习记忆功能障碍。杨红等［20］以三氯化铝和D-半乳糖建立AD动物模型，利用Y-型迷宫对小鼠进行被动回避反应和信号方位辨别反应的测试，来观察SIF活性组分对小鼠学习记忆能力及信号方位辨别能力的影响。所得结果显示，实验组小鼠学习能力和记忆力均显著优于模型对照组。SIF活性组分与动物雌激素二醇具有相同的功能，均能明显改善AD小鼠学习记忆功能、信号方位辨别能力和记忆保持力。

肖荣等［21］在SIF单独或联合叶酸拮抗β淀粉样肽致大鼠学习记忆损伤的神经保护研究中，研究结果显示单独SIF或叶酸以及两者联合均可拮抗β淀粉样肽介导的大鼠神经毒性，发挥神经保护作用，SIF的神经保护作用机制可能是通过改善机体氧化还原状态，提高抗氧化水平，减少Aβ阳性表达的神经细胞数，进而改善大鼠的学习记忆能力，发挥神经保护作用。

1.5 抗菌消炎，提高免疫力的作用 在中国古代医书里已经有了关于大豆抗菌消炎的记载，而作为大豆中的一种重要成分，SIF在其中发挥着重要的作用。

谢明杰等［22］研究SIF的抑菌作用的实验结果表明，SIF对藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌、短小芽胞杆菌、腊状芽胞杆菌、单增李氏菌、枯草芽胞杆菌、梨头霉菌、米曲霉和白念珠菌均有明显的抑制作用，其最低抑细菌浓度(MIC)分别为 0.09%、0.03%、0.03%、0.02%、0.05%、0.03%、0.05%、0.05% 和0.05%，但对酿酒酵母和大肠埃希菌无抑制作用。

韩彦彬等［23］在针对小鼠免疫功能的研究中，分别以每千克体质量 166.5、333.0、666.0 mg剂量的SIF给小鼠连续灌胃30～35 d后，检测各项免疫指标。结果显示，SIF能明显刺激小鼠的脾淋巴细胞增殖、转化作用，促进小鼠迟发型变态反应作用，提高小鼠抗体生成细胞数和血清溶血素水平，促进小鼠单核-巨噬细胞碳廓清作用，增强小鼠的单核-腹腔巨噬细胞吞噬能力，提高小鼠自然杀伤细胞活性，具有增强免疫功能的作用。

1.6 防辐射的作用 现在，日常生活的环境中辐射源逐渐增加，人们每天都会面临来自天然的和人造的辐射威胁，有研究表明SIF对电离辐射具有一定的防护作用。贾海泉等［24］在针对小鼠骨髓细胞的研究中，将24只雄性昆明小鼠，随机分为正常对照组、辐射对照组和辐射补充0.5%SIF组，喂养2周后，后两者给予4.0 Gy γ射线照射。照射后7 d处死小鼠，观察小鼠骨髓细胞的粒-巨细胞集落形成单位和成纤维细胞集落形成单位的变化，证明了SIF对小鼠骨髓细胞辐射损伤有一定的防护作用。

宋立华等［25］应用SIF对小鼠辐射损伤的防护实验中，结果也表明SIF具有提高受辐照小鼠抗氧化能力和增强免疫功能，有利于受辐照后机体的恢复，能显著减轻辐射对机体的损伤。

1.7 雌激素样作用 更年期综合征是人进入更年期后，由于体内雌激素水平下降所引起的一系列症状，女性主要表现为潮热出汗、失眠、心血管功能失调、记忆力减退、情绪不稳等特征，男性也有类似现象。李艳玲等［26］将已经出现围绝经期症状的45～55岁女性50例，随机单盲分成SIF组和安慰剂组，观察8周后围绝经期症状和雌激素的水平。结果显示，SIF组试验后体质量指数增加明显;Kupperman评分、潮热及出汗等多项指标有明显改善;雌二醇、促卵泡生成素、睾酮和孕酮有显著性差异。与安慰剂组比较，潮热及出汗、性生活状况和Kupperman评分等多项指标有显著性差异;除孕酮外其他雌激素指标均有显著性差异。SIF可使卵泡刺激素、黄体生成素下降，催乳素、雌二醇上升［27］。

SIF在化学上作为结构类似物与雌激素活性有关，显示抑制和协同的双向调节功效：当人体内雌激素水平偏低时，异黄酮占据雌激素受体，发挥弱雌激素效应，表现出提高雌激素水平的作用;当人体内雌激素水平过高时，异黄酮以“竞争”方式占据受体位置，同时发挥弱雌激素效应，因而从总体上表现出降低体内雌激素水平的作用。

1.8 其他作用 除了上述提到的主要的生理作用外，SIF 还在延缓衰老［28］、抗疲劳［29］、抗热应激［30］、美容、防治早老性呆症、提高性生活质量、保护体内脏器及主动脉细胞等诸多方面发挥重要的作用。

2 大豆异黄酮的安全性

SIF的不良反应主要体现在雌激素样作用方面，可引起实验动物性早熟、假孕、不育、流产、死胎及等生殖毒性作用。SIF在发挥抗动脉硬化、抗癌、抗骨质疏松等有益作用的同时，也会或多或少影响着雄性动物的内分泌，改变其体内激素水平，最终产生实质性的病理学变化，提示SIF在发挥有益作用的同时对雄性动物生殖系统可能产生的不良作用也不容忽视。

3 小结

我国大豆资源丰富，且SIF的提取纯化的研究逐渐深入并日趋成熟，SIF的生理功能受到广泛的关注，并且SIF制品已经涉及到食品、医药、化妆品、饲料等领域，因此对SIF的开发已经是水到渠成的事情，今后的应用将会越来越广泛。

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Research Progress of Biological Effects and Clinical Applications of Soy Isoflavones

LIU Xiao-lin，LI Fang，FAN Hai-mei，SUN Rui-hong.(Harbin Medical University Affiliated First Hospital，Harbin150001，China)

Soy isoflavone(SIF)is a kind of natural estrogen，a secondary metabolite produced during the process of soybean growth.It mainly exists in two forms in nature，a free glycosidic ligand and the combined one，and has a variety of biological effects and clinical applications，including anti-atherosclerosis，anti-tumor，preventing osteoporosis，neuroprotective and anti-nerve degeneration，anti-bacteria and anti-inflammatory，improving immunity，resisting radiation and estrogen-like effects.With the study of SIF gradually deepening and maturing，the applications of SIF will be more and more extensive.

Soy isoflavones;Biological effect;Clinical application

Q814.9

A

1006-2084(2012)13-2099-04

黑龙江省教育厅科学技术研究项目(11531159)

2011-12-06

2012-03-08 编辑：潘雪