糖尿病低度炎症机制的中医实验及临床研究进展

朱 玲(综述)，赵晋华，李祖长(审校)

(1.煤炭总医院中医科，北京 100028;2.石家庄市医疗保险管理中心，石家庄 050000)

糖尿病低度炎症机制的中医实验及临床研究进展

朱 玲1※(综述)，赵晋华2，李祖长1(审校)

(1.煤炭总医院中医科，北京 100028;2.石家庄市医疗保险管理中心，石家庄 050000)

糖尿病是一种自身免疫和低度炎症性疾病。近年来中医在糖尿病的慢性炎症机制方面进行了大量中医病机、试验及临床研究，认为气虚为本，是发病的基本条件;痰湿、血瘀既是低度炎症的病理产物，又是致病因素。从低度炎症的病理角度出发，炎性因子属中医“毒邪”范畴，毒邪凝滞，郁而化热，热毒灼伤气血津液，是糖尿病变证频发的病因。中医实验及临床研究通过对低度炎症的分型及匹配治疗的规范化处理，为中医药防治糖尿病提供了理论及临床依据。

糖尿病;低度炎症;中医

在我国，糖尿病发病人数正在快速增长，严重威胁着人类的健康，现代医学对糖尿病的病因与发病机制尚不完全明了。大量研究表明，炎症与糖尿病的发病存在密切的关系［1-3］。目前普遍认为糖尿病是一种自身免疫和低度炎症性疾病。低度炎症是指非特异性的、慢性的、持续的、低度的炎症状态，表现为一些非特异性的炎性标志物的浓度升高，包括C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、γ 干扰素、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、可溶性血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1、纤溶酶原激活物抑制剂1、脂联素等。目前，炎性因子参与糖尿病发生的机制并不清楚，一般认为糖尿病是由于炎性因子干扰胰岛素的信号转导，导致细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷所致［4-5］。糖尿病在中医属“消渴病”、“脾瘅”、“消瘅”等范畴，中医治疗糖尿病已有长久的历史及丰富的经验。近年来，中医在糖尿病的慢性炎症机制方面进行了大量基础实验及临床研究，为中医药防治糖尿病提供了理论及临床依据。

1 中药对糖尿病低度炎症影响的实验研究

张红敏等［6］和王丽英等［7］认为，低度炎症发生的内在基础是先天体质异常，糖尿病发病与痰湿体质关系最密切;环境因素、不良生活方式是发病的外在因素，包括饮食不节、吸烟、劳逸失衡、情志不畅等。还与年老肾衰竭，气血生成减少且运行不畅，易产生瘀血痰湿有关。其病机为本虚标实，虚为脾肾不足，实为痰湿、瘀血、气滞。气虚为本是发病的基本条件，痰湿、瘀血既是低度炎症病理产物也是致病因素。低度炎症的病理特征是本虚标实，痰瘀互结。故拟制参芪复方并观察参芪复方(人参、黄芪、山药、山茱萸、生地黄、天花粉、丹参、制大黄等)对GK大鼠白色脂肪组织脂联素基因、炎性标志物的影响［8-9］，该实验首次使用腹腔注射L-精氨酸甲酯的同时喂饲高脂饲料来制备糖尿病大鼠模型，成功复制出具有低度炎症的模型，模型组CRP含量明显高于正常对照组。研究结果表明，参芪复方低、高剂量组大鼠的血清CRP、TNF-α水平均较模型组著降低，脂联素mRNA表达和血清蛋白含量较模型组明显增加，主动脉核因子κB的表达与活化均降低。这说明参芪复方可降低大鼠血清内炎性标志物的含量。陈利平等［10］认为“脾虚致消”，观察健脾益气方(由黄芪、党参、白术、茯苓、淮山药、砂仁、甘草等组成)对脾气虚证2型糖尿病大鼠血清炎性因子的影响。研究结果显示，健脾益气方可降低大鼠血清炎性因子，效果明显优于阿司匹林对照组，提示健脾益气类中药能降低糖尿病大鼠的炎性因子，达到抑制炎性因子生成的作用，从而减少炎性因子对胰岛β细胞的损伤。胡伟等［11］和喻嵘等［12］观察左归复方对骨骼肌胰岛素样生长因子1及胰岛素双受体功能缺失(mouse overexpressing adominantnegative IGF-1 receptor specifically in muscle，MKR)转基因2型糖尿病小鼠糖代谢及相关炎性因子的影响。左归复方由熟地黄、吴茱萸、黄芪、山药、菟丝子、丹参、黄连、葛根等药物组成，具有滋阴益气，活血解毒之效。研究结果表明，左归复方高剂量组具有显著改善MKR鼠糖耐量异常、降低空腹血糖和改善高胰岛素血症的作用，并具有细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1水平的作用。而左归复方低、高剂量组，罗格列酮组中血清CRP、IL-6和TNF-α含量均低于模型组，差异有统计学意义。这说明左归复方有显著降低 MKR鼠空腹血糖，CRP、IL-6、TNF-α含量的作用，可改善2型糖尿病MKR鼠的炎性反应情况。范冠杰等［13］给予糖尿病大鼠降糖补肾方，观察其对炎性因子的影响。降糖补肾方(方药组成：狗脊10 g，续断10 g，女贞子15 g，旱莲草15 g，地骨皮 15 g，生黄芪15 g，生地黄 15 g，葛根 15 g，黄连5 g，桑白皮10 g，知母6 g)，具有补肾健脾，滋阴清热之功。研究结果表明，降糖补肾方高、中、低剂量治疗组均能明显降低糖尿病大鼠的血清TNF-α水平，与阿司匹林组相比，差异有统计学意义;降糖补肾方高、中剂量治疗组能明显降低血清IL-6水平，与阿司匹林组效果相当;降糖补肾方高、中、低剂量治疗组均能明显降低血清CRP水平，与阿司匹林组相比，差异有统计学意义。以上结果说明降糖补肾方可降低糖尿病大鼠的炎性因子水平，减轻糖尿病大鼠的炎症状态。

朴春丽等［14］认为，肥胖2型糖尿病的病机为“六郁和络滞”，“六郁”是指以食郁为先导而形成的气郁、血郁、热郁、痰郁、湿郁的病理状态;六郁相互作用而形成络脉郁滞，即“络滞”。连梅汤主要由黄连、乌梅、大黄、干姜组成，方中黄连、大黄苦寒、乌梅酸涩、干姜辛温，四药寒热并用，清上温下，苦酸制甜。研究结果显示，连梅汤组的2型糖尿病大鼠脂肪组织单核细胞趋化蛋白1、固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP-1c)、载脂蛋白及mRNA表达水平较模型组明显减低，说明连梅汤可改善脂肪组织微炎症及脂代谢紊乱。朴春丽等［15］还观察消渴脂平方对糖尿病大鼠炎症及脂代谢的影响。消渴脂平方具有燥湿泻壅、养阴益气，开郁清热、通调气机作用。实验结果显示，消渴脂平组大鼠血清中TNF-α、FFA水平，脂肪组织中单核细胞趋化蛋白1，SREBP-1c及mRNA表达水平较模型组明显减低，说明消渴脂平能够通过降低炎性因子水平、减轻脂代谢紊乱，从而改善胰岛素抵抗。

宰军华等［16］提出“脉积”观念，认为2型糖尿病以气阴两虚为本，痰瘀互结为标，痰浊瘀血博结日久而成积块，阻于脉络，则为“脉积”。因此治疗的关键在于益气养阴，活血化瘀，软坚散结，故选用鳖甲煎丸治疗。实验结果表明，鳖甲煎丸具有降低CRP、TNF-α水平的作用和降低实验大鼠胸主动脉基质金属蛋白酶9表达水平的作用。有研究者也认可痰瘀阻络的观点［17］观察化痰方(由制半夏、陈皮、茯苓及僵蚕等组成)和化痰活血方(化痰方基础上加丹参、地龙等组成)对糖尿病大鼠血清可溶性血管细胞黏附分子1、CRP、TNF-α及纤溶酶原激活物抑制剂1水平的影响。结果显示两方均能降低大鼠血清可溶性血管细胞黏附分子1、CRP、TNF-α及纤溶酶原激活物抑制剂1水平，化痰活血方降低的水平更显著。

炎性因子属中医“毒邪”范畴，毒邪凝滞，郁而化热，热毒灼伤气血津液，是糖尿病变证频发的病因。张东萍等［18］观察具有清热解毒、清利湿热功效的陈兰花冲剂(由茵陈、泽兰、黄芩、一枝黄花等组成)对糖尿病足大鼠血清TNF-α、IL-6、CRP的影响。实验结果显示，陈兰花冲剂可显著降低大鼠体内TNF-α、IL-6、CRP含量。谭焱等［19］则予黄连解毒汤治疗2型糖尿病大鼠，结果发现大鼠血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α的水平比模型对照组明显降低，葡萄糖耐量试验显示治疗组在各时段血糖均显著低于对照组。这说明黄连解毒汤具有降低炎性因子水平的作用，且有显著的降糖作用。术红燕等［20］认为糖尿病的治法必然是清热解毒、养阴生津。自拟清热解毒饮(黄连、黄芩、玄参、生地黄、麦冬、女贞子、益母草等)对2型糖尿病大鼠炎性因子水平进行干预，研究结果表明，清热解毒饮较二甲双胍对TNF-α降低作用强，两者比较差异具有统计学意义。

2 中药对糖尿病低度炎症影响的临床研究

范冠杰［21］认为2型糖尿病患者病机为脾肾两虚，阴虚内热，故治疗宜健脾补肾、滋阴清热，拟降糖补肾方(狗脊10 g，续断10 g，女贞子15 g，旱莲草15 g，地骨皮 15 g，生黄芪 15 g，生地 15 g，葛根 12 g，黄连5 g，桑白皮10 g，知母6 g)。治疗组在对照组的基础上加用中药，两组疗程均为4周。治疗后两组空腹血糖和中医临床症状积分均下降，其中治疗组中医临床症状积分较对照组下降明显，差异有统计学意义;治疗组在治疗后胰岛素、IL-6、TNF-α、CRP含量均较治疗前显著下降，胰岛素敏感指数明显升高，且优于对照组。这说明降糖补肾方能降低血清炎性因子水平，有效地改善胰岛素抵抗，减轻患者临床症状。朱章志等［22］亦认为老年糖尿病患者中医辨证多以属脾肾阳虚、肝胃虚寒为主要病机。将80例2型糖尿病患者随机分为治疗组和对照组，两组均采取糖尿病教育、合理饮食并常规应用西药降血糖治疗，治疗组加用温脾肾暖肝胃方药［黄芪30～60 g，边条参(或新开河参)10 g，茯苓30～50 g，白术10～30 g，制附子6～15 g，干姜10～15 g，桂枝 10 g，白芍 10 g，当归10～20 g，柴胡6～10 g，升麻6 g，吴茱萸3～15 g，大枣30 g，炙甘草10～30 g，生姜30 g］，1 个月为1 个疗程，共观察2个疗程，测定两组治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖、治疗后胰岛素、CRP含量，计算胰岛素敏感指数。治疗后CRP含量治疗组较对照组下降明显，差异有统计学意义，说明温脾肾暖肝胃方药可以显著改善低度炎症环境。

高书荣等［23］认为糖尿病气虚为本，同时兼血瘀热毒，自拟芪连汤(黄芪、黄连、大黄、楮实子、水蛭等)治疗糖尿病患者。试验选择2型糖尿病患者62例，随机分为两组，两组均常规应用西药降糖药，治疗组同时加用芪连汤口服，疗程4周。结果治疗组TNF-α、IL-6和CRP含量治疗后比治疗前明显下降，且治疗组优于对照组。因此，认为芪连汤可降低炎性因子水平。

杨帅等［24］观察蒲参胶囊对2型糖尿病血脂边缘升高患者炎性因子的影响，蒲参胶囊由何首乌、蒲黄、丹参、川芎、赤芍、山楂、泽泻、党参组成，具有活血化瘀、祛湿降浊、滋肾健脾的功能，治疗组每次4片，每日3次，连续服用4周后观察炎性因子的变化。研究显示，蒲参胶囊能明显降低2型糖尿病血脂边缘升高患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、内皮素1和CRP的水平，调节一氧化氮合成及释放，既可降低血脂，也能降低炎性因子水平。

张萌等［25］从热毒病机拟制的清解合剂(方由黄连、黄芩、大黄、金银花、生地黄、玄参、麦冬、西洋参、丹参组成)，具有清热解毒、益气生津、活血化瘀之功。试验选取50例糖尿病属肺胃热盛、热毒内蕴者，给予清解合剂口服。试验结果显示，清解合剂能明显改善患者的症状、体征，总有效率为80%;治疗后患者血清TNF-α、IL-6较治疗前显著下降。结果说明，清解合剂可明显降低2型糖尿病炎性因子水平。

中成药也常常被应用于治疗糖尿病。孙晓玲等［26］观察丹参酮对2型糖尿病高CRP患者的作用，给予治疗组糖尿病患者口服丹参片4片，每日3次，连续治疗3个月。结果显示，丹参酮可降低增高的CRP，抑制2型糖尿病患者的炎性反应，与对照组比较差异有统计学意义，且无明显不良反应。王霞等［27］运用六味地黄软胶囊安慰剂、银杏叶片治疗糖尿病，并观察其对患者炎性因子的影响。观察组53例给予基础治疗加六味地黄软胶囊、银杏叶片;对照组51例给予基础治疗加六味地黄软胶囊安慰剂、银杏叶片安慰剂，疗程为6个月。结果显示，观察组CRP、IL-6水平均显著低于对照组，说明中成药六味地黄软胶囊、银杏叶片，有助于降低炎性因子水平。

综上所述，中医认为糖尿病发病禀赋异常为内因，后天环境因素和生活方式是外因，其病机是本虚标实，本虚多责之脾肾，标实可为痰浊、瘀血、热毒，三者既可单独为病，更多是相互搏结，互为因果，而致糖尿病病程缠绵，变证丛生。治疗方面健脾补肾、益气养阴、活血化瘀、清热解毒、化痰泄浊等法均可改善糖尿病患者血清炎性因子水平，说明中医药对低度炎症的改善是多靶点的，需要更深入研究其作用机制。

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Traditional Chinese Medicine Experimental and Clinical Research Progress of Diabetes Mellitus Low-grade Inflammation Mechanism

ZHU Ling1，ZHAO Jin-hua2，LI Zu-chang1.(1.Department of Traditional Chinese Medicine，China Meitan General Hospital，Beijing100028，China;2.Shijiazhuang City Medical Insurance Management Center，Shijiazhuang050000，China)

Diabetes is an autoimmune and low-grade inflammatory disease.In recent years，many pathogenesis，experimental and clinical studies have been conducted in traditional Chinese medicine.Generally it's believed that Qi-xu is the onset of the underlying condition，Tan-shi，Xue-yu are both low-grade inflammation pathological products and pathogenic factors.Inflammatory factor belongs to the traditional Chinese medicine ＂Du-xie＂category.Du-xie stagnation and injury Qi-xue-jin-ye，it is the reason of complications of diabetes.Experimental and clinical study of traditional Chinese medicine through low-grade inflammation classification and matching treatment normalization provides the theoretical and clinical basis for traditional Chinese medicine prevention and treatment of diabetes mellitus.

Diabetes Mellitus;Low-grade inflammation;Traditional Chinese medicine

R587.1

A

1006-2084(2012)13-2090-03

2012-03-20

2012-05-26 编辑：楼立理