糖尿病周围神经病变的筛查与诊断

沈玉莉(综述)，杨毅华(审校)

(1.汕头大学医学院，广东汕头 515041;2.汕头大学医学院第二附属医院内分泌科，广东汕头 515041)

糖尿病周围神经病变的筛查与诊断

沈玉莉1△(综述)，杨毅华2※(审校)

(1.汕头大学医学院，广东汕头 515041;2.汕头大学医学院第二附属医院内分泌科，广东汕头 515041)

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病的严重并发症之一，它是糖尿病患者足部溃疡和下肢非创伤性截肢的主要原因，影响着糖尿病患者的生活质量，增加了患者的住院率和病死率。因此，早期检测出神经病变对预防糖尿病足的发生及改善糖尿病患者的预后有重要意义。目前用于检测DPN的方法较多，各有一定的应用价值，现就各种检查方法进行阐述。

糖尿病;神经病变;糖尿病足

随着经济的发展以及人们饮食结构的改变，糖尿病的发病率逐渐上升，糖尿病已成为威胁人类健康的主要疾病之一。糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最严重的并发症之一，是糖尿病患者足部溃疡和下肢非创伤性截肢的主要原因。有研究显示，15%的糖尿病患者合并有糖尿病足，合并有糖尿病足的患者发生下肢非创伤性截肢的风险是无糖尿病患者的15～46倍［1-2］。DPN具有起病隐匿、缓慢进展的特点，当患者出现明显的症状和体征时已属病变晚期，此时已造成不可逆的神经损伤，因此早期检测出可逆的神经病变具有重要意义。

1 临床常用的问卷调查评分系统

DPN的症状复杂多样，为了量化和评估其症状的严重程度，出现了一些评估临床神经功能的问卷调查评分，如神经缺陷评分、下肢神经损害评分、糖尿病神经病变检查评分、糖尿病神经病变症状评分、密歇根评分方法、多伦多评分法等，这些评分方法在一定程度上为临床工作者提供了便利，但它们依赖于患者的主观感受，而忽略了对无症状性神经病变的筛查，容易造成漏诊。

2 Neuropad印记法

交感神经泌汗功能可反映一些小神经纤维功能，它在周围神经病变的早期阶段就有异常。有研究显示，足部泌汗功能的缺失是糖尿病患者足部溃疡的危险因素［3］。Neuropad是一种钴盐石膏贴膏，它利用汗液与贴膏内物质发生化学反应而产生变色的原理来检查患者控制汗液分泌的神经功能，若贴膏从最初的蓝色完全变为粉色的时间＞10 min，则为异 常。Papanas 等［4］发 现Neuropad贴膏完全变色的时间与震动感觉阈(vibration perception thresholds，VPT)值呈正相关，而VPT值与糖尿病足发生密切相关，据此推测Neuropad异常可预测糖尿病足的发生。另有研究显示，Neuropad检查与表皮内神经纤维密度相关［5］。Papanas 等［6］研 究 也 显 示Neuropad检查与神经缺陷评分评分具有良好的相关性，其筛查 DPN的灵敏度为 83.33%，特异度为68.04%。Neuropad具有简单、易操作、廉价等特点，且可用于患者的自我监测，为临床早期筛查DPN提供了便利［7］，但检查结果易受周围环境的温度及湿度影响，这在一定程度上限制了其广泛推广。

3 NeuroQuick检查

NeuroQuick是一种新型手持式电子检查仪器，它具有体积小、质量轻、易携带等特点。它利用不同风速(1～10级风速)刺激足部皮肤原理来测得NeuroQuick阈值，检测时NeuroQuick需与患者足部皮肤保持23 cm的距离，自最小风速开始，患者最先开始感觉到风流的风速值即为NeuroQuick值(1～10)，若患者自始至终未感觉到风流，则NeuroQuick值为11。Ziegler等［8］研究显示，NeuroQuick阈值与温感觉阈值、凉感觉阈值相关，在NeuroQuick异常的患者中温感觉正常者占34%、冷感觉正常者占32%，且差异有统计学意义，这些数据表明NeuroQuick比凉温觉检查敏感，可以筛查出早期小的神经纤维病变。Haussleiter等［9］研究显示，NeuroQuick检查与定量感觉检查(quantitative sensory testing，QST)相比在评价小神经纤维病变方面具有较高特异性，但敏感性较低。目前对NeuroQuick的研究相对较少，其能否作为DPN的早期筛查方法并广泛应用于临床还需要进一步大样本实验研究。

4 神经传导功能检查

神经传导功能检查具有无创、客观、敏感、可靠等特点，目前常作为临床工作中诊断DPN的金标准。DPN可同时累及有髓鞘的大、小神经纤维和无髓鞘神经纤维，当神经纤维的髓鞘、朗飞结及轴索出现变性时，神经传导功能就出现异常，但是神经传导功能主要反映有髓鞘的大神经纤维的功能状态，而不能反映小神经纤维病变及脱髓鞘的神经纤维病变，这可导致临床部分有明显末梢神经病变症状的患者漏诊。最近有研究者提出，传导速度分布图通过观察神经纤维不同传导速度的分布情况来反映神经纤维受损的情况，比传统的电生理检查更简单，且具有良好的敏感性，可用作DPN早期诊断的敏感指标［10］。

5 QST

QST具有多种感觉测量模式，可以较全面地评估有髓鞘的大、小神经纤维功能或无髓鞘神经纤维功能。早在1992年，美国糖尿病联合会就在一个糖尿病神经病变的流行病学研究和药物试验中，把QST作为一个有效的诊断标准［11］。近年来随着QST技术的快速发展，在DPN诊断中的应用越来越广泛。

目前QST检查分很多种，如定量音叉、10 g等不同规格的尼龙丝、VPT检查、Tip-therm凉温觉检查、PhysitempNTE-2a T温度检查仪、West Chester P以及计算机辅助分析仪器检查等，计算机辅助检查系统能较为系统地检查患者的振动觉、温度觉、痛觉等改变，但费用高、费时。在QST中，VPT测定和Semmesweinstein单丝检测这两种检查最常用，且已得到国际认可，通常用这两种方法联合筛查DPN，能较稳定地评价DPN程度，并可用于预测糖尿病足发生的危险性［12］。

VPT的检测有多种方法，如分度音叉、Xilas VPT、Physitemp Vibratron、计算机辅助感觉评估系统、数字振动感觉测试仪等。上述检测方法中以音叉检查、数字振动感觉测试仪的临床应用及文献报道较多。目前常用的音叉有两种：128 Hz音叉和Rydel-Seiffer音叉(64 Hz)，它们都是半定量的震动感觉检查方法。音叉检查与QST有很好的相关性，可用于DPN的筛查、有效的预测足部溃疡。虽然音叉检查具有快捷、简单、廉价等特点，但它毕竟只是一种粗略的检查方法，无法客观量化，只能用于筛查。与音叉相比，数字震动感觉定量测试仪则较为方便和可靠，绝大多数学者认为它是一种客观、可靠的检查方法。一般认为任意一足的VPT＞25 V，提示其发生神经性溃疡为高风险;如果VPT在16～24 V之间提示中度风险;如果VPT＜15 V则提示低风险。英国曼彻斯特大学糖尿病中心的Young等［13］开展了一项VPT预测糖尿病足溃疡的前瞻性研究，结果提示VPT＞25 V的糖尿患者，其未来发生足溃疡的危险性是VPT＜15 V人群的7倍，这一结论在学术界得到广泛认可。Jayaprakash等［14］的一项大样本临床研究证实了VPT诊断DPN的有效性，研究显示VPT与单丝及音叉检查具有良好的相关性。

Semmes-weinstein单丝检查中的单丝是由一系列不同口径的尼龙丝组成，它常被用来筛查糖尿病患者足部保护性感觉的缺失，以5.07/10 g单丝最常用，有研究显示，5.07/10 g单丝用于预测足部溃疡风险灵敏度为86%～100%。Feng等［15］通过对不同位置检查结果与足部溃疡的比较得出，大脚趾底部、第三跖骨和第五跖骨的敏感性高于其他位置。单丝检查点有很多，目前对于检测位置的数目仍没有达成共识，由于单丝检查的部位、点数、检查人群的不同及检查结果异常的定义不同，其诊断周围神经病变的灵敏度为41%～93%，特异度为68%～100%。Wilasrusmee等［16］研究显示，新型自动单丝检查(计算机辅助)与普通单丝检查及震动感觉检查具有良好的一致性，是一种可靠的、简单的、节省劳动力的检查方法。单丝检查具有操作简单、便于携带、重复性好的特点，在临床应用中被广泛推广，但由于糖尿周围神经病变同时有大、小神经纤维受损，而单丝检查主要反映大神经纤维受损的情况，容易造成漏诊，不推荐单独使用单丝检查，目前推荐与其他检查方法联合使用来提高诊断率。

6 形态学检查方法

神经组织活检可以直接观察到神经结构改变的情况，可以客观地评价及诊断神经受损的程度，主要包括神经活检和皮肤活检。

6.1 神经活检 神经活检尤其是外踝后方的腓肠神经活检，在外周神经病变的诊断中已经使用多年，可用于确诊早期的DPN。神经活检是一种有明确后遗症的侵入性、伤害性检查，易造成检查部位持续性疼痛、感觉迟钝、感觉缺失、寒冷耐受不良、感染等不良后果。近年来有人提出骨间后神经活检比腓肠神经活检取材方便、并发症少，可替代腓肠神经活检来诊断早期DPN［17-18］。但它终究是一种创伤性检查，且神经活检多采取某部位某一点神经作为样本，它只能反映某一时刻、某一根、某一点的信息，不能够全面反映神经反应环的功能，因此随着QST及电生理技术的普及，神经活检一般不推荐作为DPN的常规检查方法，目前主要用于动物实验研究。

6.2 皮肤活检 近年来随着表皮神经纤维的标志物——蛋白基因产物PGP-9.5、P物质、降钙素等基因相关蛋白的发现，应用免疫组织化学的方法进行皮肤活检已越来越被重视。它通过观察表皮内树突的数量、密度、长度等对神经病变进行定量评价。Sumner等［19］研究发现有些患者在糖耐量异常、神经传导功能正常、神经活检正常时，皮肤活检就可发现小神经纤维病变。Shun等［20］研究发现糖尿病患者表皮内神经纤维密度减少，与糖尿病患者的热感觉阈、糖尿病病程密切相关。这些研究都表明皮肤活检可用于DPN的早期诊断。与腓肠神经活检相比，皮肤活检创伤性小，对小纤维神经病变更敏感，但它仍是一种创伤性检查，且技术要求高，仅在神经传导功能、电生理等非侵入性检查未见异常时，且经患者同意后才考虑此检查，因而它一般不作为DPN的常规检查，目前较常用于实验研究。

7 角膜共聚焦显微镜技术

角膜主要接受三叉神经纤维分支支配，这些神经纤维主要包括有髓的Aδ及无髓鞘的C类纤维，而DPN患者的足部同类纤维常常受损，因而有人提出通过观察角膜内神经纤维受损的情况来了解有无周围神经病变。目前研究认为角膜共聚焦检查是一项无创伤性的检查，它可以在细胞水平上观察角膜支配纤维的结构变化来反映DPN的严重程度。Malik等［21］首先提出了角膜神经纤维的受损程度与糖尿病患者周围神经纤维的病变程度有关。另外还发现，随着糖尿病周围神经变程度的增加，角膜的敏感度也逐渐下降。Pritchard等［22］也证实了这一观点，并认为角膜敏感度可作为DPN早期诊断的敏感指标。研究显示角膜纤维密度、神经纤维长度、神经纤维分支密度、神经纤维的曲折度与DPN的严重程度相关［23-24］。由于其设备昂贵、技术要求高等特点，目前阶段仅用于实验研究。随着经济的发展及技术水平的提高，角膜共聚焦纤维镜技术可能成为最有效的无创伤性的神经病变检查方法。

8 诊断DPN的其他方法

磁共振成像、运用微电极测量神经内膜的氧张力、利用荧光血管造影及微光导分光光度计技术来测量腓肠神经的血流及氧饱和度等方法为DPN的早期诊断提供了新手段，但这些操作复杂、费时、费用高、专业技术要求高，目前也仅在动物实验中应用较多。

综上所述，问卷调查评分系统、单丝及音叉检查适用于DPN初步筛查，神经传导功能检查、QST及形态学检查用于DPN的确诊，DPN诊断的进展包括Neuropad印记法、NeuroQuick检查、角膜共聚焦显微镜技术、磁共振成像等，已开始在临床应用，但其临床意义有待于循证医学进一步验证。DPN筛查和诊断方法各有利弊，可根据经济状况、治疗需要等来选择，目前推多荐多种方法联合使用，有助于早期诊断DPN，早期治疗，更好地预防糖尿病足的发生。

［1］Boulton AJ，Vileikyte L，Ragnarson-Tennvall G，et al.The global burden of diabetic foot disease［J］.Lancet，2005，366(9498)：1719-1724.

［2］Bild DE，Selby JV，Sinnock P，et al.Lower extremity amputations in people with diabetes：epidemiology and prevention［J］.Diabetes Care，1989，12(1)：24-31.

［3］Tentolouris N，Marinou K，Kokotis P，et al.Sudomotor dysfunction is associated with foot ulceration in diabetes［J］.Diabet Med，2009，26(3)：302-305.

［4］Papanas N，Papatheodorou K，Papazoglou D，et al.A comparison of the new indicator test for sudomotor function(Neuropad)with the Vibration perception threshold and the clinical examination in the diagnosis of peripheral neuropathy in subjects with type 2 diabetes［J］.Exp Clin Endorinol Diabetes，2008，116(2)：135-138.

［5］Quattrini C，Jeziorska M，Tavakoli M，et al.The Neuropad test：a visual indicator test for human diabetic neuropathy［J］.Diabetologia，2008，51(6)：1046-1050.

［6］Papanas N，Papatheodorou K，Papazoglou D，et al.A prospective study on the use of the indicator test neuropad for the early diagnosis of peripheral neuropathy in type 2 diabetes［J］.Exp Clin Endocinol Diabetes，2011，119(2)：122-125.

［7］Tentonouris N，Achtsidis V，Marinou K，et al.Evaluation of the self-administered indicator plaster neuropad for the diagnosis of neuropathy in diabetes［J］.Diabetes Care，2008，31(2)：236-237.

［8］Ziegler D，Siekierka-Kleiser E，Meyer B，et al.Validation of a novel screening device(NeuroQuick)or quantitative assessment of small nerve fiber dysfunction as an early feature of diabetic polyneuropathy［J］.Diabetes Care，2005，28(5)：1169-1174.

［9］Haussleiter IS，Richter H，Scherens A，et al.NeuroQuick—a novel bedside test for small fiber neuropathy?［J］.Eur J Pain，2008，12(8)：1000-1007.

［10］Tuncer S，Dalkilic N，Esen HH，et al.An early diagnostic tool for diabetic neuropathy：conduction velocity distribution［J］.Muscle Nerve，2011，43(2)：237-244.

［11］American Diabetes Association.Proceedings of a consensus development conference on standardized measures in diabetic neuropathy：summary and recommendations［J］.Muscle Nerve，1992，15(10)：1167-1170.

［12］Gelber DA，Pfeifer MA，Broadstone VL，et al.Components of variance for vibratory and thermal threshold testing in normal and diabetic subjects［J］.J Diabetes Complications，1995，9(3)：170-176.

［13］Young MJ，Breddy JL，Veves A，et al.The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibratory perception thresholds.A prospective study［J］.Diabetes Care，1994，17(6)：557-560.

［14］Jayaprakash P，Bhansali A，Bhansali S，et al.Validation of bedside methods in evaluation of diabetic peripheral neuropathy［J］.Indian J Med Res，2011，133(6)：645-649.

［15］Feng Y，Schlosser FJ，Sumpio BE.The Semmes weinstein monofilament examination as a screening tool for diabetic peripheral neuropathy［J］.J Vasc Surg，2009，50(3)：675-682.

［16］Wilasrusmee C，Suthakom J，Guerineau C，et al.A novel robotic monolament test for diabetic neuropathy［J］.Asian J Surg，2010，33(4)：193-198.

［17］Thomsen NO，Moiaddidi M，Malik RA，et al.Biopsy of the posterior interosseous nerve：a low morbidity method for assessment of peripheral nerve disorders［J］.Diabet Med，2009，26(1)：100-104.

［18］Richards TA，Curtin CM.Posterior interosseous nerve：an alternative to sural nerve biopsy［J］.Plast Reconstr Surg，2010，126(4)：213e-214e.

［19］Sumner CJ，Sheth S，Griffin JW，et al.The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance［J］.Neurology，2003，60(1)：108-111.

［20］Shun CT，Chang YC，Wu HP，et al.Skin denervation in type 2 diabetes：correlations with diabetic duration and functional impairments［J］.Brain，2004，127(Pt 7)：1593-1605.

［21］Malik RA，Kallinikos P，Abbott CA，et al.Corneal confocal microscopy：a non-invasive surrogate of nerve fibre damage and repair in diabetic patients［J］.Diabetologia，2003，46(5)：683-688.

［22］Pritchard N，Edwards K，Vagenas D，et al.Corneal sensitivity as an ophthalmic marker of diabetic neuropathy［J］.Optom Vis Sci，2010，87(12)：1003-1008.

［23］Tavakoli M，Quattrini C，Abbott C，et al.Corneal confocal microscopy：a novel noninvasive test to diagnose and stratify the severity of human diabetic neuropathy［J］.Diabetes Care，2010，33(8)：1792-1797.

［24］Kallinikos P，Berhanu M，O'Donnell C，et al.Corneal nerve tortuosity in diabetic patients with neuropathy［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2004，45(2)：418-422.

Screening and Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy

SHEN Yu-li1，YANG Yi-hua2.(1.Shantou Uiversity Medical College，Shantou515041，China;2.Department of Endocrinology，the Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College，Shantou515041，China)

Diabetic peripheral neuropathy(DPN)is one of the most severe complications of diabetes，which has been identified as a key element in the causal pathway to foot ulceration and other lower-extremity non-traumatic amputation，impaired quality of life and increased hospitalization rates and mortality.Therefore，early detection is essential to prevent diabetic foot and improve the prognosis of patients with diabetes.Currently there are various ways to detect DPN with a certain application value respectively，which are to be elaborated here.

Diabetes;Neuropathy;Diabetic foot

R587.2

A

1006-2084(2012)13-2081-03

2011-12-02

2012-02-23 编辑：伊姗