药物涂层支架在冠心病合并糖尿病患者中的应用现状

陈金锋，党 群(综述)，金 喆，李永健(审校)

(1.天津中医药大学，天津 300073;2.天津市南开医院心血管内科，天津 300100)

药物涂层支架在冠心病合并糖尿病患者中的应用现状

陈金锋1△，党 群2※(综述)，金 喆2，李永健2(审校)

(1.天津中医药大学，天津 300073;2.天津市南开医院心血管内科，天津 300100)

药物涂层支架被越来越多地应用于冠心病合并糖尿病的患者，近年来，大量的临床试验观察证实，药物涂层支架可以减低冠心病患者经皮冠状动脉介入术后晚期血管狭窄率及血栓形成。综合分析糖尿病患者的特殊病理、生理及经皮冠状动脉介入术后的有效性、安全性及不足，发现药物涂层支架应用于冠心病合并糖尿病患者中，对于一般病变，其短期和中长期临床结果有效、安全，但对于严重狭窄、广泛弥漫病变、左主干病变、复杂病变还是提倡冠状动脉搭桥术治疗。

药物涂层支架;经皮冠状动脉介入治疗术;糖尿病;冠心病

糖尿病患者更易伴发冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)，具有更差的心功能和更糟的临床事件［1-2］。随着经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的发展，药物涂层支架(drug-eluting stents，DES)在全球应用领域也越来越大，在美国至少85%的患者应用DES，其他国家的应用也达40%，DES相比金属裸支架(bare metal stents，BMS)降低了病死率、再狭窄率、主要的心血管事件［包括猝死、心肌梗死和靶病变血运重建(target lesion revascularizatio，TLR)和近期血栓形成］［3］，同时日益被应用于治疗糖尿病伴发冠心病的冠状动脉狭窄病变，近年来，美国食品药品管理局也赞同DES应用于糖尿病患者［4］。

心脏学PCI术的迅速发展，也推动了糖尿病介入学的发展。主要有两方面：①血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在PCI术中的应用，改善了血小板抵抗和胰岛素抵抗;②微孔载药支架的应用，很好地预防了近期血栓形成和远期支架内再狭窄［5］。尤其是雷帕霉素支架(sirolimus-eluting stents，SES)、紫 杉 醇 支 架(paclitaxel-eluting stents，PES)已被证实明显减低了冠心病伴发糖尿病患者PCI术后支架内血栓形成和再狭窄率［6］。

1 冠心病合并糖尿病患者PCI术后再狭窄率和主要的心血管事件发生率

冠心病伴发糖尿病患者PCI术后其危险因子多，常合并动脉粥样硬化改变，具有更高的支架内血栓形成和支架内狭窄事件发生率［7］。

1.1 糖尿病患者PCI术后病死率高 Billinger等［8］做了一个SIRTAX试验，评价选用SES和PES对糖尿病患者进行PCI术后的再狭窄率和主要的心血管事件的影响，结果糖尿病组比非糖尿病组病死率高，主要心血管事件发生率也较高。

1.2 糖尿病患者PCI术后不良事件多 Weber等［9］观察发现，糖尿病患者PCI术后增加了不良事件的发生率，调查血管造影结果显示，糖尿病患者比非糖尿病患者严重，6个月主要的心血管事件，糖尿病组高于非糖尿病组(16.4%vs.13.0%)。

1.3 糖尿病患者胰岛素抵抗多见及血管条件较差Ortolani等［10］的试验在COX回归分析中发现，糖尿病患者PCI术后2年的不良事件发生率高，左心室射血分数＜35%，一人患多种疾病的多见;胰岛素依赖者、肝素抵抗者多见;冠状动脉造影结果显示硬化病变、钙化病变较多，B2类、C类病变也较多。

2 DES用于糖尿病的优点

DES用于糖尿病的优点是有效抑制了支架内血栓形成和支架内膜增生［5］。而相比BMS又降低了病死率、再狭窄率、主要的心血管事件的发生和近期血栓形成［3］。糖尿病患者用DES可减低靶血管血运重建(target vessel revascularization，TVR)的风险，还有一个优点是可控制糖尿病患者胰岛素的依赖性［10］。有实验证实，DES在所有糖尿病患者与非糖尿病患者中应用，均可明显减低TVR发生率，尤其是长期预后效果明显，6个月、1年、2年，甚至更长时间的观察随访也表明DES比BMS安全性高［4］。

2.1 直接PCI可以改善糖尿病患者发生冠心病的预后 牛绍莉等［11］引用荷兰学者Timmer的汇总分析，在糖尿病高危人群中，直接PCI的及时、广泛应用是改善冠心病、糖尿病临床结局的一项重要措施。

2.2 DES可以减低PCI术后的不良事件 Ortolani等［10］对DES和BMS在糖尿病患者中的应用进行2年的随访分析，1648例患者入选，其中BMS组1089例，DES组559例，23%有胰岛素依赖性，而83%具有多支冠状动脉病变。结果发现，DES组减低了心血管不良事件，其总病死率、TVR等与BMS组相比，心肌梗死发生率为 22.5%vs 28.1%，TVR率为11.6%vs 15.0%，风险率为 0.66%vs 0.78%，2年后支架内血栓形成1.5%vs 0.7%。

2.3 SES比BMS可明显减低再狭窄率 Karha等［5］的试验入选糖尿病经PCI的患者，以SES对比BMS，结果TLR在9个月的发生率为4.1%vs 16.6%，其中糖尿病患者尽管具有高风险率，但糖尿病患者比非糖尿病患者明显减低了再狭窄率，为17.6%vs 50.5%。

2.4 DES可明显减低TLR发生率 多中心荟萃分析［12］纳入86项关于DES的试验，共34 677例糖尿病患者，把靶病变再生作为主要终点，在9个月的随访中发现，DES明显减低了靶病变的再生率［12］。

2.5 DES可减低TVR的发生率 Dou等［13］入选了北京阜外医院2004～2006年1565例经历了PCI的糖尿病患者，且随机分为DES组和BMS组，随访24个月发现：①支架内血栓形成率相似;②30 d BMS组发现了明显的血栓形成;③DES组在靶病变再生、TVR率等方面的风险较低;④病死率方面没有明显差异［13］。

2.6 DES用于糖尿病患者的病死率较低 Philpott等［14］的一个试验对2003年4月1日至2006年3月31日6440例接受PCI的患者进行观察，分为DES组(1120例)和BMS组(5320例)，观察其3年的病死率和TLR发生率，结果发现，DES组与BMS组相比，病死率为3.0%vs 3.7%(OR0.62，95%CI0.46～0.85)，而 TVR 发生率为 12.0%vs 15.8%(OR0.40，95%CI0.75～0.61)。

2.7 DES可减低突发事件和心肌梗死发生率Khattab等［15］的一项试验纳入2274例左前降支狭窄的糖尿病患者，选用 SES(德国 Cypher支架)，并将TVR和其他临床事件发生率作为终点。结果发现，支架生存率为89.5%，TVR(179例)、突发事件和所有病死率、心肌梗死率合计10.5%。

2.8 PES也是目前较理想的DES PES也被证明可减低糖尿病患者PCI术后再狭窄率和 TLR率［15］。一项试验［15］，536例患者接受 PES治疗，并以 BMS为对比，1年、2年的随访结果，没有再狭窄发生，减低了TLR率;另一个纳入1314例患者的试验中，紫杉醇减低TLR率对比 BMS组为3.0%vs 11.3%。在亚群中，糖尿病组患者用PES对比BMS组，从冠状动脉造影层面上看，其风险只有0.19%。

以上试验结果均证明DES在糖尿病患者中的应用，具有低风险、低再狭窄、低主要的心血管事件和低血栓形成率等优点。

3 对国产的DES的认识

国产的DES［2］也被证实有相当于国外DES的长期安全性和有效性，自从2003年有4种类型的国产DES被应用于临床，包括双层涂层的聚合外衣雷帕霉素-洗脱火鸟支架(SES-Firebird)、Partner支架和生物可降解性涂层支架雷帕洗脱Excel支架，以及微孔载药紫杉醇垠艺支架等［2］。

3.1 国产DES近似进口DES的作用 Zhang等［7］对国产SES的长期安全性和有效性进行观察。纳入333例患者，选用SES-Firebird，进行了3年的临床随访，发现主要的心血管事件和支架内血栓形成对于有无糖尿病的患者均有意义，主要的心血管事件和TVR发生率在6个月、1年、3年的临床随访结果分别是2.4%、1.4%、4.1% 和 2.85%、7.9%、5.1%。3年以后糖尿病与非糖尿病对比，发生了明显的高主要的心血管事件率(13.7%vs 6.4%)和高 TVR 率(9.8%vs 4.0%)。

3.2 不同DES临床疗效的差异 Liu等［16］对北京阜外医院2006年6月至2006年12月31日接受PCI的患者进行2年的观察，根据支架的种类不同分为Excel组(474例)和Firebird组(640例)，结果显示，主要的心血管事件发生率：Excel组与Firebird组对比为 6.1%vs 7.6%(HR0.84，95%CI0.50～1.48)，病死率、心肌梗死发生率和TVR率分别为2.3%vs 2.8%(HR0.74，95%CI0.30～0.8)，1.8%vs 1.3%(HR1.41，95%CI0.45～ 4.43)和 2.5%vs.4.0%(HR0.62，95%CI0.28～0.37)，而支架内狭窄率为0.5%vs 1.3%。

3.3 近年来对垠艺PES的研究 垠艺紫杉醇微孔载药支架是我国自主研发的通过微盲孔载药的支架，已于2007年11月通过国家食品药品监督管理局注册审批，可以在临床使用。是在支架的表面密布微米级蜂窝状小坑，将紫杉醇直接封装于这些小坑中，实现药物的携带和缓释，由于没有高分子聚合物远期血栓的风险，而且，支架内壁的微孔可能有利于血管内皮细胞的覆盖和生长。有部分资料证实，也有降低支架内血栓形成和晚期狭窄率的作用，但大样本数据研究还较少。

4 SES和PES在冠心病合并糖尿病患者中的应用

雷帕霉素和紫杉醇均可以调整糖尿病动脉粥样硬化病变，其分布方式和组织内保留时间不同，生物作用机制也不同，其主要心脏不良事件和再狭窄率也是有区别的［17］。

4.1 Cypher支架与Taxus支架的临床观察 北京阜外医院［17］入选2004年4月至2004年12月164例糖尿病患者，101例患者接受Cypher支架介入治疗(Cypher组145枚支架)，而63例接受Taxus支架介入治疗(Taxus组129枚支架)。根据Academic Research Consortium(ARC)评定支架内血栓狭窄程度，6个月随访冠状动脉造影，1～3年随访评估临床结果，两组在总病死率方面无明显差异，再梗死、TVR、主要的心血管事件发生率也无差异，1～3年累积主要的心血管事件及早期、晚期和更晚期血栓形成率两组之间也相似。但PES比SES有减低病死率的倾向。

4.2 SES与PES用在同一糖尿病患者的对比 另一个关于SES与PES用在同一糖尿病患者的研究［18］，设计了一个前瞻性、随机化的对比，观察其在预防冠状动脉再狭窄方面的有效率，把冠状动脉造影观察不同冠状动脉的再狭窄、支架内腔晚期丢失(in-stent late luminal loss，LLL)作为主要终点，8个月随访结果，观察其LLL情况，SES组比 PES组低［(0.3±0.4)mm vs(0.5 ±0.6)mm］，治疗冠状动脉病变的 LLL，SES 减少68%，而PES只减少32%。多变量分析，DES类型只是LLL 的独立因素。优势比2.3(95%CI1.1～5.0)结果，SES对比PES减少了LLL的范围，提示减低了再狭窄率的风险［18］。而从长期随访观察，PES增加了再狭窄率的风险，有较多的临床事件发生［19］。

综上所述，DES的广泛应用，明显改善了冠心病患者PCI术后的中晚期冠状动脉造影结果和临床事件，在糖尿病患者中也打破陈规，日益被临床应用证实，有减低其术后病死率、再狭窄率、主要的心血管事件和近期血栓形成率等作用。当然，联合用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、阿司匹林、氯吡格雷、调脂药、转换酶抑制剂、降糖药、胰岛素等药物是更好的预防PCI术后再狭窄率和并发症的保证。

尽管糖尿病合并冠心病的PCI治疗取得了一定的进展，但糖尿病患者因其特殊体质，早期和晚期的预后结果都较差。对于严重狭窄、广泛弥漫病变、左主干病变、复杂病变还是提倡冠状动脉搭桥术治疗。

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Current Situation of Drug-Eluting Stents Application in Patients of Coronary Heart Disease Compli- cated with Diabetes

CHEN Jin-feng1，DANG Qun2，JIN Zhe2，LI Yong-jian2.(1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin300073，China;2.Department of Cardiology，Tianjin Nankai Hospital，Tianjin300100，China)

Drug-eluting stents have been more and more used in patients with coronary heart disease complicated with diabetes，and confirmed by most studies that they can decrease stenosis and thrombopoiesis in the advanced stage after percutaneous coronary intervention.After comprehensive analysis on the special pathology，physiology and the effictiveness，safety and deficiency of percutaneous coronary intervention，it's discovered that drug-eluting stents efficacy and safety in mid-long term for normal lesions are good，however，it's still recommended to adopt coronary artery bypass grafting for cases of severe stenosis，widely diffuse disease，left major artery lesion and complex lesions.

Drug-eluting stents;Percutaneous coronary intervention;Diabetes mellitus;Coronary heart disease

R459.9

A

1006-2084(2012)13-2078-03

2011-10-12

2012-02-29 编辑：潘雪