高血压血管重构的中西医研究进展

翁小光(综述)，赵华云，王文会(审校)

(广州中医药大学附属佛山中医院心血管内科，广东佛山 528000)

高血压血管重构的中西医研究进展

翁小光△※(综述)，赵华云，王文会(审校)

(广州中医药大学附属佛山中医院心血管内科，广东佛山 528000)

血管重构是近年来高血压病的研究热点之一，在此通过阐述异常血流动力学、血管活性物质、细胞凋亡、细胞外基质等因子参与高血压血管重构的机制以及中西医药物在血管重构中的治疗作用，综述目前高血压血管重构的中西医研究进展，为中西医结合治疗高血压血管重构提供思路。

高血压病;血管重构;药物干预

血管重构是血管对各种外部刺激复杂的动态变化过程，包括信号的感受、调节因子的合成、释放，从而引起细胞的增殖、凋亡以及基质成分合成，最后产结构变化。越来越多的研究证实高血压及其并发症与血管重构密切相关，高血压血管重构及药物干预研究是该领域的热点问题，对高血压防治有重要的意义。在此就高血压血管重构的特点、机制及药物逆转效应进行综述。

1 高血压血管重构的发生机制

1.1 高血压血管重构的概念 高血压可引起血管结构和功能的改变，即高血压血管重构(vascular remodeling in hypertension)，主要包括血管壁增厚、血管壁腔比增高和小动脉的稀少，随之产生血管功能异常。

1.2 高血压血管重构的病理变化 由于主动脉平滑肌细胞(smooth muscle cells，SMC)对不同生长刺激的反应可表现出不同的生长方式，且不同动脉类型对高血压所致的重构反应不同：一般来说，大动脉、弹性动脉对血压本身比较敏感，其重构均以SMC肥大为主，而外周阻力动脉则对自主神经活动及体液因素比较敏感，其发生重构以SMC增生为主［1］。另外，血管壁细胞外基质(vascular extracellular matrix，ECM)组成成分的变化也是高血压血管重构的重要内容。

1.3 高血压血管重构的形成机制

1.3.1 血流动力学因素

1.3.1.1 血管壁张力 有学者［2］发现血压产生的机械力可诱导c-fos和c-myc原癌基因的表达，不仅促进细胞进入G1期，还促进血管收缩因子及基质调节因子生成，共同使基质产生增多，促进血管重构。另外，血管壁张力变化也可通过影响细胞外基质和血管壁细胞的积聚来参与血管重构过程。

1.3.1.2 血管壁剪切应力 血管壁剪切力可通过内皮细胞促进血管重构，如可以诱发局部多种因子释放，使内皮细胞膜运动增加，促成依前列醇合成，影响内皮细胞基因表达和细胞凋亡。尚有研究认为，内膜增厚与壁剪切变应力水平呈负相关，与壁剪切变应力的活动呈正相关［3］。

1.3.2 血管活性物质及生长因子

1.3.2.1 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)可以激活核因子κB，促进血管细胞黏附分子的表达和白细胞介素6、肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性因子的生成释放，该炎症过程参与血管的重构［4］。在人类动脉的平滑肌细胞上，AngⅡ增加转化生长因子β(transforming growth factor，TGF-β)的分泌，且其刺激胶原合成的能力可被阻断TGF-β而被抑制［5］。

1.3.2.2 内皮素 内皮素1强大的促有丝分裂作用是通过刺激内皮素A受体起作用的［6］，内皮素1还能激活细胞中众多与增殖作用相关的原癌基因的表达，使血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)由G0期进入G1期，而且能诱导只有在细胞分裂周期的G1期才表达的原癌基因C-myb的表达［7］。

1.3.2.3 TGF-β 研究表明，来自特发性高血压大鼠的VSMC主要表达具有生长促进作用的TGF-β受体Ⅱ，而来自正常血压的京都种大鼠(WKY)的VSMC主要表达具有生长抑制作用的TGF-β受体Ⅰ［8］，TGF-β对血管平滑肌细胞的增生效应还可通过升高平滑肌细胞的凝血酶受体的表达而实现。

1.3.2.4 一氧化氮 由于高血压患者存在内皮依赖性的血管舒张功能障碍，使一氧化氮合成下降，另外一些促进血管平滑肌增殖的因子(如内皮素、AngⅡ)相对增多，当这些血管活性物质之间分泌失衡后，可引起缩血管、促有丝分裂、促血管平滑肌细胞增殖的发生［9］。

1.3.2.5 白细胞介素1和血小板源性生长因子高血压状态下，白细胞介素1对VSMC的促增殖作用可能是由于诱导VSMC血小板源性生长因子自分泌所介导的，血小板源性生长因子具有广泛的生物学作用［10］：可以刺激 VSMC、成纤维细胞、胶质细胞多种细胞的分裂增生，且对成纤维细胞、VSMC和中性白细胞有趋化性，共同促进血管重构的发生、发展。

1.3.2.6 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是特异性促内皮细胞有丝分裂原，具有抑制损伤内膜的增生、促进血管新生、修复和改善受损内皮细胞功能的作用。由于一氧化氮能使VEGF mRNA上调，而VEGF通过正反馈促进一氧化氮的产生，进一步引起VEGF合成增加［11］，而高血压时内皮功能紊乱，一氧化氮合成减少，此反馈被抑制。

1.3.3 凋亡与增殖失衡在血管重构中的作用TGF-β具有正负双向的调节作用，可调控VSMC的增生或抑制。一氧化氮一方面诱导DNA损伤及增加p53活性从而诱导SMC凋亡;另一方面又抑制内皮细胞凋亡。血管生成素Ⅰ通过激活三磷酸肌醇激酶途径而促进内皮的增殖。C型排Na+肽和前列腺素均可促进SMC的凋亡［12］。

1.3.4 ECM在血管重构中的作用 纤维结合蛋白可促进细胞的黏附和迁移，并由于AngⅡ的作用促使其合成增加;富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白通过与血小板源性生长因子、VEGF结合，抑制后者介导的细胞增殖作用，同时调节许多生长因子的活性，达到抗黏附和抑制细胞周期的作用;韧黏素对细胞功能的调节依赖于细胞的类型和分化状态［13］。

2 高血压血管重构的现代医学药物干预

2.1 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)除抑制肾循环系统外，还能通过自分泌、旁分泌生成局部肾循环系统，从而达到阻止或逆转心脏、血管肥厚的作用。ACEI有保护内皮细胞的作用，能预防和逆转高血压内皮细胞功能损害，恢复内皮细胞依赖性血管舒张，改善血管功能重构［14］。

2.2 血管紧张素受体拮抗剂 ACEI能拮抗任何来源的AngⅡ对血管重构作用，血管紧张素受体1也是对血管重构治疗有效的药物。AngⅡ2型受体可起到抑制血管平滑肌增厚的作用，而该作用未见于ACEI治疗时，提示血管紧张素受体1拮抗剂对血管重构的抑制作用优于 ACEI［15］。

2.3 钙通道阻滞剂 钙离子作为细胞内重要的第二信使，与血管平滑肌收缩、细胞增殖密切相关［16］，钙通道阻滞剂通过减少胞内Ca2+超负荷，可有效保护血管内皮细胞，维持胞膜的通透性及完整性，抑制血栓素及内皮素的形成，刺激依前列醇的释放，从而延缓或削弱高血压血管重构的发病。

2.4 他汀类药物 他汀类药物除具有降低血浆胆固醇的作用外，尚有非调脂作用，其可以抑制VSMC的增殖与迁移、诱导VSMC凋亡;抑制基质金属蛋白酶的活性;抑制VEGF及其受体的表达，从而抑制VEGF 的促 VSMC 的增殖［17］。

2.5 阿司匹林 阿司匹林可通过几个方面发挥抗VSMC增生作用：促进诱导型一氧化氮合酶表达及一氧化氮的释放;抑制核因子κB的激活，减轻炎性反应;抗氧自由基的作用［18］。

3 中医对高血压及高血压血管重构治疗的作用

3.1 单味药及中药提取物的作用 刘向祎等［19］研究表明，川芎嗪对VSMC增殖有显著抑制作用，其机制可能与抑制VSMC中c-fos和c-myc原癌基因表达有关。罗岷等［20］研究表明，葛根总黄酮具有抑制糖尿病大血管病变的作用，可能与抑制核因子κB的激活有关。付莹坤等［21］研究表明，三七总皂苷对溶血磷脂酸诱导的VSMC增殖有拮抗作用，其作用机制可能与抑制溶血磷脂酸对胞外信号调控信号通路的激活，从而抑制DNA合成，阻止细胞进入S期有关。张宁等［22］研究表明，车前子多糖抑制氧化型低密度脂蛋白诱导的血管平滑肌细胞增殖，下调c-myc和单核细胞趋化蛋白1的表达，可能是抗动脉粥样硬化的机制之一。杨雨民等［23］研究表明，大黄素对AngⅡ诱导的VSMC增殖有抑制作用，上调诱生型一氧化氮合酶基因表达、升高一氧化氮水平可能是其发挥作用的机制。

3.2 中药复方治法

3.2.1 活血化瘀 林薇等［24］研究表明，血府逐瘀汤含药血清有抗VSMC增殖和迁移的作用，其作用与升高一氧化氮水平有关。叶武等［25］研究认为，联合运用复方丹参滴丸可能通过基质金属蛋白酶2和内皮素1表达的减少、层粘连蛋白表达的增加来遏制血管平滑肌细胞增长率，从而改善血管壁的重构。

3.2.2 调肝导浊 金惠民等［26］观测到肝导浊中药(何首乌、柴胡、草决明、泽泻、蒲黄、茺蔚子、姜黄、丹参)具有调控c-myc基因的过度表达的作用。

3.2.3 气血并治 嵇波等［27］研究表明，气血并治方能防治动脉粥样硬化作用机制可能与其有效地抑制诱导下的VSMC增殖有关。还有合用解毒中药的研究，如彭哲等［28］用解毒活血益气方(半枝莲、丹参、黄芪等)研究表明，其可通过抑制VSMC的增殖，抗脂质过氧化损伤等机制，干预经皮冠状动脉成形术后再狭窄。

3.2.4 补肝肾，化瘀浊 潘毅等［29］予“调肝肾、祛痰瘀”复方(熟地、龟板、丹参、三七、钩藤、全瓜蒌、怀牛膝)能减少细胞增殖，降低特发性高血压大鼠的主动脉中膜厚度，改善VSMC的异常超微结构征象的作用。

此外，尚还有化湿利水泄浊法、平肝潜阳法、清热平肝法、活血祛瘀平肝法等等，不一而足，并收到了良好的疗效。

4 小结

以上中西医研究结果表明，高血压的现代治疗策略认为治疗不应只降低血压，更重要的是保护靶器官免受损伤，逆转心肌肥厚和血管重构。所以中西医结合通过调控VSMC的增殖，抗高血压血管重构，保护靶器官，减少并发症，是发挥中西医结合在高血压病治疗中的优势所在。

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Research Progress of Chinese and Western Medicine in Vascular Remodeling of Hypertension

WENG Xiao-guang，ZHAO Hua-yun，WANG Wen-hui.(Internal Medicine-Cardiovascular Department，Guangzhou University of Chinese Medicine Affiliated Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Foshan528000，China)

Vascular remodeling of hypertension is a research focus of hypertension in recent years，here is to elaborate on the mechanism of the abnormal hemodynamic，vasoactive substances，apoptosis，extracellular matrix and other factors involved in vascular remodeling of hypertension，and traditional Chinese medicine and western medicine in the treatment of vascular remodeling，and make a review on the research progress of Chinese and western medicine of vascular remodeling of hypertension，to provide ideas for the comprehensive treatment.

Hypertension;Vascular Remodeling;Drug intervention

R544.1

A

1006-2084(2012)13-2056-03

2011-12-16

2012-03-09 编辑：潘雪