YKL-40在妇科肿瘤中的研究新进展

王秀玲(综述)，卢美松(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院妇产科，哈尔滨 150001)

YKL-40在妇科肿瘤中的研究新进展

王秀玲△(综述)，卢美松※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院妇产科，哈尔滨 150001)

YKL-40在多种恶性肿瘤细胞和炎性细胞中高度分泌及表达，其确切的生物学功能尚不十分清楚，但研究表明YKL-40在细胞中的增殖、分化、凋亡、转移和侵袭、炎症发生及肿瘤血管形成、组织重构中发挥着重要的生物学作用。近年研究发现，YKL-40与妇科多种疾病如卵巢癌、宫颈癌、内膜癌、子宫内膜异位性疾病等关系密切。现着重阐述YKL-40的结构特点、组织来源、生物学功能以及与妇科肿瘤相关性的研究。

人类软骨蛋白39(YKL-40);卵巢癌;宫颈癌;子宫内膜癌;子宫内膜异位症

YKL-40又名人类软骨蛋白39(HCgp-39)，属于哺乳动物壳质酶样蛋白成员，最初在牛乳清中被发现，随后 Johansen等［1］于1992年研究发现，在软骨细胞、滑膜细胞及骨肉瘤细胞(MG63)中大量分泌，依据其氨基末端分别为酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)、亮氨酸(L)及相对分子质量约为40 000而命名。1993年Hakala等［2］公布了甲壳质酶40的完整氨基酸序列及cDNA序列。研究发现YKL-40在多种恶性肿瘤组织中有特异性表达，因此认为YKL-40参与了肿瘤发生、发展中的重要环节。现就YKL-40的分子结构、组织来源、生物学功能及在妇科肿瘤中的表达和研究进行综述。

1 YKL-40的分子结构、组织来源及分布

1.1 YIL-40的分子结构 YKL-40蛋白由一条多肽链组成，含有383个氨基酸，其相对分子质量约为40×103，等电点为 7.6。依据其氨基酸，YKL-40属于糖类水解酶18家族，但由于它与哺乳动物壳质酶类似蛋白的氨基酸序列具有极高的同源性，而将其归类于壳质酶类似蛋白家族的一员。人YKL-40的三维晶体结构展现了18糖基水解酶家族的经典折叠。这一结构分为两个球形区域：一个大的核心区域包括8个β/α型结构域构成的磷酸丙糖异构酶桶状折叠，一个小的α/β结构域包括5个反平行β折叠、1个α螺旋，插入在β7和α7之间的环里。这构成了YKL-40活性位点的类似沟的特征。YKL-40的基因位于1号染色体的q31～q32上，有7948个碱基对，包含10个外显子和跨越了8 kb的基因组DNA。据报道YKL-40基因有两种亚型，一种是包含1-10外显子，另一种是不含第8个外显子［3］。

1.2 YKL-40 的组织分布在人体正常组织中，YKL-40表达的高低与细胞的活性呈正相关。在细胞水平，当组织快速增殖、显著分化和形态学发生变化时YKL-40有高表达。正常的骨髓、单核细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等也可表达KYL-40蛋白;用粒-巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子和脂多糖刺激单核细胞，可使YKL-40的基因表达分别增加288倍、182倍和31倍［4］。YKL-40是一种自身控制分泌的蛋白，随着年龄的增长分泌增多，研究表明年龄是影响血浆中YKL-40浓度的重要因素［5］，同 Johansen 等［6］研究 80 岁左右老人血清中YKL-40明显高于年轻人的结论一致。

近几年研究发现，来源于骨、脑、乳腺、甲状腺肺、胰腺、肾、结直肠、卵巢、前列腺和子宫的恶性肿瘤细胞均可产生、分泌和表达YKL-40蛋白，微阵列基因分析也提示编码YKL-40的基因在起源于这些细胞的不同上皮组织和间质新生物或细胞株中过度表达［7］。许多研究也证明了YKL40能够在原发性或转移性乳腺癌、结直肠癌、恶性胶质瘤、肾癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌等细胞中表达［8］。

YKL-40还可以表达于其他一些疾病，尤其是一些以炎症或组织重建为特征的疾病，如肝病(肝硬化、肝纤维化、脂肪肝)，风湿性关节炎，严重骨关节炎，细菌感染，炎症性肠病等［3］。近几年研究报道，在2型糖尿病、冠心病、急性心肌梗死患者血清中［9］，哮喘患者血清及肺组织中，艾滋病性脑炎［10］的脑脊液中YKL-40均明显升高。

2 YKL-40的生物学功能

目前YKL-40的确切生物学功能仍不是很清楚，但YKL-40在人体组织中广泛参与细胞的增殖、分化、生长，抗凋亡、侵袭和转移，血管发生，炎性反应以及肿瘤周围细胞外基质的重构等多种生命细胞活动。

2.1 YKL-40与细胞增殖、分化、抗凋亡 许多研究表明YKL-40具有生长因子作用和抗凋亡作用。Johansen等［4］对人胚胎和胎儿时期的肌肉和骨骼组织的研究发现，YKL-40在软骨、骨、骨连接及肌肉组织中快速增殖，显著分化，在组织形态改变中呈高表达，这表明YKL-40在肌肉和骨骼系统的发生、发展中，与细胞增殖、分化、组织中形态的发生密切相关。另外，也有学者认为YKL-40可能是一种抗凋亡蛋白，可通过肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和核因子κB激活途径导致细胞增殖，其作用机制可能是通过磷酸肌醇3激酶和蛋白激酶B磷酸化，促进细胞的增殖和生存［11］。然而，Nielsen 等［12］研究发现，白细胞介素6对调控血浆中YKL-40浓度起重要作用，肿瘤坏死因子α无调控作用。

2.2 YKL-40与血管生成 YKL-40通过促进血管分支的形成来调节血管内皮细胞的形态学，在血管发生中可能是通过刺激血管内皮细胞的转移和组织再生起作用。Shao等［13］报道，乳腺癌中YKL-40表达与血管密度相关，并且大鼠在种植了乳腺癌细胞株MDA-MB-231及结肠癌细胞株HCT-116后，YKL-40异位表达组较对照组肿瘤体积大，拥有广泛的血管生成表现，使用小干扰RNA基因阻断YKL-40的基因表达能够抑制肿瘤血管生成。

2.3 YKL-40与炎性反应 YKL-40在许多种炎症性疾病如风湿性关节炎、严重骨关节炎、细菌感染、炎症性肠病等中高表达［3］。Nordenbaek 等［14］在对社区获得性肺炎的研究中发现，肺炎患者或菌血症患者血清中YKL-40浓度比健康人的高8～10倍，且与特殊的中性粒细胞有密切关系，表明血清YKL-40水平反映了特殊中性粒细胞对病源微生物的吞噬作用。因此，YKL-40广泛地参与了人体组织的炎性反应。

2.4 YKL-40 与细胞转移和侵袭 Roslind 等［15］用免疫电子纤维技术发现肿瘤细胞中YKL-40表达的多少与中间纤维和桥丝有关，提示YKL-40在上皮细胞的功能可能与细胞活力和细胞间黏附力有关，该特性与肿瘤细胞的侵袭和转移有关。有研究认为YKL-40在肿瘤组织中活化后，通过自身活性，降解基底膜成分，同时调节肌动蛋白细胞骨架，促进细胞迁移，最终导致肿瘤的侵袭和转移。

2.5 YKL-40与组织重构 目前研究认为，YKL-40在组织重构过程中，可起到阻止细胞外基质分解代谢和控制组织重构的作用［11］。Jensen等［16］对乳腺癌的研究发现，组织中YKL-40高表达、血清中YKL-40高浓度与组织重构强度相关。Lau等［17］研究发现，肝细胞癌转移时YKL-40基因表达上调，表明YKL-40与肿瘤细胞转移和细胞外基质重构相关。

3 YKL-40与妇科肿瘤

随着对YKL-40生物学特性研究的深入，其与肿瘤的关系备受国内外学者的关注。研究表明肿瘤患者血浆中 YKL-40水平越高，早期死亡的风险越大［18］。近几年，对YKL-40在妇科疾病中的表达和作用的研究日益广泛，且研究显示YKL-40蛋白与妇科肿瘤的发生、发展关系密切。

3.1 YKL-40与卵巢癌 YKL-40与卵巢癌的研究近年来已经比较多见，65%的Ⅰ和Ⅱ期的卵巢癌患者，74%～91%的Ⅲ和Ⅳ期卵巢癌患者以及55%的首发卵巢癌患者血清 YKL-40水平增高［19］。Zou等［20］研究显示，卵巢癌患者血清中YKL-40水平与正常卵巢组织和卵巢良性肿瘤组织相比显著升高，且与分期明显相关，血清中YKL-40水平越高则其期别越晚。表明YKL-40表达水平同卵巢癌的恶性程度呈正相关;与患者的生存期呈负相关。且YKL-40对于诊断卵巢癌的灵敏度和特异度分别为92.9%、94.4%，如果联合监测CA125诊断卵巢癌的灵敏度则增加到98.2%，而特异度降至 81.3%。Gronlund 等［21］研究发现，血清YKL-40水平升高增加了卵巢癌二线化疗药物耐药性的风险，从生物学角度说明YKL-40表达增高可能与卵巢癌细胞的增殖和抗凋亡有关。它极有可能成为卵巢癌的一个治疗靶点。

3.2 YKL-40 与子宫内膜癌 Peng等［22］采用免疫组化技术对68例子宫内膜癌患者研究时发现，YKL-40蛋白表达水平在子宫内膜癌组织中显著高于正常和增生子宫内膜，且YKL-40的表达水平与组织学分级、淋巴结转移和淋巴血管侵袭有关，提示YKL-40可作为子宫内膜癌患者病情监测及预后的有用指标。Diefenbach等［23］研究结果显示，术前76%的内膜癌患者血清YKL-40水平升高，在5年追踪随访中发现，术前血清中YKL-40升高的患者病情无进展期比值为43%，明显低于YKL-40较低者(80%)。相应地，前者总体生存期(48%)也明显低于后者(79%)，这一研究表明血清YKL-40浓度对内膜癌患者的诊断和预后评估有重要的价值。

3.3 YKL-40 与宫颈癌 Mitsuhashi等［24］对宫颈癌的研究发现，在子宫颈腺癌中，血清YKL-40水平比血清鳞状细胞癌抗原、CA125、CA199在鉴别子宫颈腺癌与正常对照组中更具有优越性。如果以血清YKL-40值92.2 μg/L 为分界点，宫颈腺癌Ⅰ期患者中血清YKL-40的敏感度为68%，比 CA125、CA199和SSC三种标志物的敏感度都高(11%～21%)，而免疫组织化学提示子宫颈腺癌相关的巨噬细胞对YKL-40具有免疫反应性，但肿瘤细胞本身却没有表达，高水平的YKL-40提示预后不良;而在诊断子宫颈鳞癌中，血清YKL-40与鳞状细胞癌抗原的灵敏度相当，高于CA125和CA199的灵敏度。多变量分析显示子宫颈腺癌术前YKL-40水平是一个独立的预后因素，升高者提示预后不良。因此，子宫颈腺癌血清中YKL-40水平可能作为一个预后的预测指标。Johansen等［25］对116例子宫颈癌患者血清中YKL-40浓度检测，发现YKL-40血清浓度在子宫颈癌患者中最高，明显高于健康妇女组和宫颈上皮内瘤变组，且随着临床期别的增高，YKL-40表达水平越高，差异有统计学意义。提示YKL-40可能是新的生物标志物，也可能是宫颈癌的诊断、临床分级及预后的新指标。

3.4 YKL-40与子宫内膜异位性疾病 子宫内膜异位症和腺肌病虽是良性疾病，但却具有恶性肿瘤增殖、浸润、转移及复发的生物学行为，所以研究者近几年开始关注YKL-40与子宫内膜异位性疾病的研究。尹绪爱等［26］在研究YKL-40在子宫腺肌病在位及异位内膜中的表达及临床意义中发现，YKL-40在子宫腺肌病在位内膜、异位内膜均有较高的阳性表达(78.95%和 81.58%)，与对照组(31.25%)相比，差异均有统计学意义。最近Kim等［24］用免疫组化研究YKL-40在腹膜型子宫内膜异位症组织中表达时发现，YKL-40在腹膜型内异症中异位组织中的阳性表达为63%，以美国生殖医学学会修订的内异症分类(ASRM RCE)评分为参照，阳性表达有意义。由此可见，YKL-40可能在子宫内膜异位性疾病的发生、发展中发挥着重要的作用，可能是新的生物标志物，有助于阐明子宫内膜异位性疾病新的发病机制。

4 展望

目前，对于YKL-40在肿瘤细胞中的增殖、分化、生长、侵袭和转移，血管发生，炎性反应以及肿瘤周围细胞外基质的重构方面所起的作用尚不十分清楚，血清YKL-40作为肿瘤或其他疾病的生物标志物的应用尚未得到共识。相信随着对分子生物学研究的不断深入，YKL-40在妇科肿瘤中的生物学功能会得到进一步证实，它可能成为未来抗肿瘤治疗的新靶点，在肿瘤的早期诊断、治疗评价及预后监测等方面发挥重要作用，为肿瘤防治提供新的思路和手段。

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Recent Research Progress of YKL-40 in Gynecologic Neoplasms

WANG Xiu-ling，LU Mei-song.(Department of Obstetrics and Gynecology，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin150001，China)

YKL-40 is expressed and secreted by several types of cancer cells and inflammatory cells，and the exact biological function of YKL-40 is unknown，while studies indicate that it may play an important role in cancer cell proliferation，differentiation，protection against apoptosis，stimulation of angiogenesis and regulation of extracellular tissue remodeling.In recent years，studies have showed that YKL-40 is closely related to various gynecologic diseases such as ovarian cancer，cervical cancer，endometrial carcinoma and endometriosis.Here is to make a review on the structure characteristics，tissue source，biological functions of YKL-40 and the related research with gynecologic neoplasms.

Human cartilage glycoprotein-39(YKL-40);Ovarian cancer;Cervical cancer;Endometrial carcinoma;Endometriosis

R711.71

A

1006-2084(2012)13-2025-03

2011-11-25

2012-02-23 编辑：楼立理