贝伐单抗在结直肠癌治疗中的研究进展

陈欣然(综述)，胡 冰(审校)

(安徽医科大学附属省立医院肿瘤化疗科，合肥 230001)

贝伐单抗在结直肠癌治疗中的研究进展

陈欣然△(综述)，胡 冰※(审校)

(安徽医科大学附属省立医院肿瘤化疗科，合肥 230001)

结直肠肿瘤是一种常见恶性肿瘤，在亚洲及东欧地区发病率迅速增长。对于早期结直肠肿瘤，手术依然是主要的治疗手段，而对于转移性结直肠癌，化疗则成为首选治疗。在过去的30年，结直肠肿瘤患者的病死率有所下降，但存活率仍有较大差别，原因可能有肿瘤的特性、宿主的反应性以及治疗方式的差别。转移性结直肠癌的治疗手段有化疗、抗血管内皮治疗和抗生长因子治疗。贝伐单抗是一种抗血管内皮生长因子抗体，已经被批准用于多种肿瘤，在结直肠肿瘤中得到广泛应用。

贝伐单抗;靶向治疗;结直肠癌;不良反应

近年来分子靶向治疗已成为临床药品研究的热点，美国食品药品管理局(FDA)于2004年批准贝伐单抗(bevacizumab，BEV)为晚期结直肠肿瘤的一线用药，现靶向治疗药物在临床上应用渐为广泛，成为实体瘤治疗的有效策略。目前应用于结直肠癌的一线及二线化疗药物主要有奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康、亚叶酸钙等，近年来BEV及西妥昔单抗等靶向治疗药物在结直肠肿瘤的化疗中的应用逐渐增多。该文主要对BEV在结直肠癌辅助化疗中应用的临床研究进展进行综述。

1 血管内皮生长因子与肿瘤进展

肿瘤新生血管的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一个相对分子质量为34×103～45×103的二聚体糖蛋白，是一种在人和动物多种肿瘤细胞中高度表达和分泌的多功能细胞因子，主要作用为刺激病理性血管形成。VEGF属于生长因子家族，家族成员包括VEGF-A、胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和 VEGF-E，其中最重要的是 VEGF-A［1-2］。1971年 Folkman［3］首先提出肿瘤生长依赖新生血管，而VEGF可与内皮细胞表面的受体特异性结合从而发挥生物学效应，在调节正常的和异常的血管生成中发挥着关键作用，而血管生成对于大多数原发肿瘤的生长及其转移起着关键的作用。对于不超过2 mm的微小肿瘤，通过被动弥散即可获得生长所需营养及养分，但进一步增大则需要血管的生成。已有临床研究表明，VEGF高表达的肿瘤患者生存质量明显低于VEGF低表达或者不表达的患者，表现在容易发生远处转移及生存率较低［2］。

2 BEV在结直肠癌中的应用

BEV是一种分子靶向药物，一种重组的人源化单克隆抗体，属IgG1型单克隆抗体，相对分子质量为149×103，由93%的人源结构域和7%的鼠源结合区域组成［4］。Kim 等［5］报道，BEV 可与 VEGF 高亲和力结合，拮抗其生理活性(包括内皮细胞促有丝分裂活性、提高血管通透性活性和其他促血管生成活性)，从而抑制新生血管的生成及肿瘤脉管系统的形成，改变肿瘤血管的血流动力学，减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤生长，并可直接作用于肿瘤细胞，达到控制肿瘤的作用。

根据NCCN结直肠肿瘤治疗指南，常用的一线化疗药物主要有奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙、卡培他滨等。因一线方案、二线方案加入BEV后，总生存期、无进展生存期均有明显获益，2004年FDA将BEV列为转移性结直肠肿瘤(metastatic colorectalcancer，mCRC)的一线标准治疗，可与其他一线化疗药物联合应用。

2003年Kabbinavar等［6］报道了一项Ⅱ期临床研究(AVF0708g试验)结果，入组104例mCRC患者，分别接受氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸(FU/LV)、FU/LV+BEV(5 mg/kg)和FU/LV+BEV(10 mg/kg)化疗，三组的有效率分别为17%、40%和27%;中位疾病进展时间分别为 5.2、9.0和 7.2个月。可见，加入BEV(5 mg/kg)使常规 FU/LV疗效明显提高，且死亡风险下降37%。

随后，Hurwitz等［7］(2004年)报告一项随机Ⅲ期临床研究(AVF2107g试验)结果，共入组813例患者，分别应用伊立替康(IFL)联合BEV或伊立替康联合安慰剂，其中411例分组到伊立替康联合安慰剂组(伊立替康125 mg/m2+FU 500mg/m2+LV 20 mg/m26周方案，前4周每周给药)+安慰剂组，402例分到伊立替康联用BEV组(伊立替康125 mg/m2+FU 500 mg/m2+LV 20 mg/m26周方案，前4周每周给药)+BEV(5 mg/kg，每2周给药)，研究的主要终点是总生存，次要终点包括无进展生存期、缓解率、安全性及生活质量。结果显示：有效率分别为44.8%和34.8%;中位生存期分别为20.3和15.6个月，中位无进展生存期分别为10.6和6.2个月。根据实验数据，BEV对于延长生存期有显著意义，建议用于结直肠肿瘤一线治疗。

Fuchs等［8］的试验共入组430例初治的mCRC患者，第一部分旨在比较FOLFIRI(伊立替康180 mg/m2+FU 400 mg/m2静脉滴注、2400 mg/m2静脉维持46 h+LV 400 mg/m2，2 周方案)、mIFL(伊立替康125 mg/m2+FU 500 mg/m2静脉滴注 +LV 20 mg/m2，第 1、8 d用，3周方案)和CapeIRI(伊立替康250 mg/m2+卡培他滨1000 mg/m2口服、每日2次、第1～14 d，3周方案)3种方案的有效性和安全性。数据显示FOLFIRI组的中位无进展生存期较mIFL组和CapeIRI组均有提高，分别为7.6、5.9和5.8个月，差异有统计学意义;第二部分则比较FOIFIRI+BEV方案和mIFI+BEV方案的有效性和安全性，数据显示，FOLFIRI+BEV组中位生存期为11.2个月，与mIFL+BEV组的8.3个月相比有延长，但差异无统计学意义;而两组的总生存期比较，差异则有统计学意义，分别为28和19.2个月。

Giantonio 等［9］比较了 FOLFOX4+BEV、FOIFOX4以及BEV单药在既住经过FU+伊立替康治疗失败的mCRC的疗效及不良反应。共822例患者入组，随机分到FOIFOX4+BEV(10 mg/kg，每2周给药)、FOIFOX4和BEV(10 mg/kg，每2周给药)组。在中位随访期28个月后，三组的总生存期分别为12.9、10.8和10.2个月，FOLFOX4+BEV组较对照组有生存优势，差异有统计学意义;无进展生存期在3组分别为7.3、4.7 和2.7 个月，相对危险度分别为 22.7、8.6和3.3，差异均有统计学意义。不良反应中在FOLFOX4+BEV组多见，但均可耐受。基于以上数据，BEV联合FOIFOX4方案作为FU及伊立替康治疗失败的mCRC患者二线治疗，可以延长患者的生存期，值得临床进一步研究。由基因泰克和罗氏公司共同开展的BEVⅢ期临床试验(avastin adjuvant，AVANT)［10］，选取 3450 例早期结肠癌患者，术后分别接受 FU+LV+FOLFOX、FOLFOX/BEV，XELOX/BEV方案化疗，以比较三组方案的疗效差别。结果显示FOLFOX组4例(0.6%)患者死于非癌性疾病，FOLFOX/BEV组 3例(0.4%)患者死亡，XELOX/BEV组7例(1%)患者死亡。由于短期安全资料评价发现卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)/BEV方案组患者死亡例数较多，该试验被资料安全监测委员会所终止。

3 EV的常见不良反应及机制

BEV是针对VEGF的单克隆抗体，不会加重细胞毒药物的不良反应，如骨髓抑制、呕吐和腹泻等。较化疗药物来说，毒性反应相对较小［11］。BEV的不良反应主要有高血压、蛋白尿、动脉血栓形成、伤口愈合不良、出血和胃肠穿孔等，这些不良反应大多为轻度至中度，重度不良反应较少，临床上多可控制，没有出现剂量限制性毒性。

3.1 高血压 高血压是BEV治疗中最常出现的相关不良反应，并无致死病例的报道，发生的机制尚不明确，原因可能与药物抑制新生血管的形成，外周微血管密度降低有关。同时BEV抑制了内皮细胞，胞内一氧化氮水平降低，而一氧化氮松弛血管平滑肌，血压可降低［12］。且药物可导致肾微小动脉血栓形成，对血压产生影响。

3.2 蛋白尿 蛋白尿也是BEV治疗中常见的不良反应，多为无症状性蛋白尿。蛋白尿的发生机制与肾脏的滤过功能受损有关。BEV则通过抑制足细胞VEGF的表达，引起多种肾小球和肾小管病变，导致肾小球滤过膜的通透性增高，肾小球滤液中的蛋白质增多，如果超过了肾小管的重吸收能力，导致蛋白尿［13］。

3.3 血栓及栓塞 血栓栓塞是肿瘤患者最常见的并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。BEV的使用进一步增加了血栓栓塞的风险。BEV引起内皮细胞凋亡并抑制内皮细胞的再生，从而破坏了内皮细胞的完整性，血管内皮下的促凝血磷脂暴露和多种细胞因子的聚集可促进血栓形成［14-15］。

3.4 出血 BEV导致的出血反应可发生于治疗的任何时期，主要为轻度的皮肤黏膜出血和与肿瘤相关的出血。一般认为，VEGF刺激内皮细胞增殖导致凝血，或直接作用于血小板;而BEV抑制VEGF，使受创伤后的内皮细胞更新能力下降，血管更易出血［16-17］。

3.5 消化道穿孔 BEV治疗时胃肠道穿孔的发生率为0.3%～2.4%，其中在mCRC患者中发生率可达2%。在严重病例中可能会导致患者死亡，比例占所有BEV治疗患者的0.2%～1.0%。胃肠道穿孔可能发生于胃、小肠或结肠的任何一个部位，主要与肿瘤坏死、胃溃疡、肠道憩室、肠道血管栓塞或化疗引起的肠炎等疾病有关［18］。

3.6 伤口愈合综合征 伤口愈合是一个复杂生物学过程，由内皮细胞、血小板、凝血机制及新生血管形成等多个因素共同参与。抗VEGF治疗后，新生血管的形成受阻，导致术后伤口愈合的延迟和伤口愈合综合征的发生［19］。

4 小结

BEV作为VEGF的单克隆抗体，自研发以来，经过大量临床试验表明，其应用于多种联合化疗对于结直肠癌具有良好的效果且能延长无进展生存期和总生存期，值得临床进一步推广应用。其严重不良反应发生率低，不良反应多为轻度可控，多数患者均能耐受。一线结直肠癌化疗方案治疗病情进展后应用BEV亦可以进一步改善预后，延长生存期。选择一个有效的最佳方案也将成为今后的研究热点。

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Research Progress of Bevacizumab in the Treatment of Colorectal Cancer

CHEN Xin-ran，HU Bing.(Department of Cancer Chemotherapy，Anhui Medical University Affiliated Provincial Hospital，Hefei230001，China)

Colorectalcancer is a common malignancy，the incidence rate of which is rapidly increasing in a number of countries in Asia and eastern Europe.While surgery is the major treatment for early-stage colorectalcancer，chemotherapy is the first option for metastatic disease.Mortality from colon cancer has decreased over the past 30 years，but there is still a huge heterogeneity in survival rates that can be mainly explained by tumor characteristics，host response factors，and treatment modalities.The available treatment modalities for metastatic colorectal cancer are chemotherapy，anti-vascular endothelial agents and anti-growth factor agents.Bevacizumab，an anti-vascular endothelial growth factor antibody，has been approved in several tumors and widely used in colorectal cancer.

Bevacizumab;Targeted therapy;Colorectal carcinoma;Adverse effects

R735.3

A

1006-2084(2012)13-2013-04

2012-03-10

2012-04-29 编辑：楼立理