血管内皮生长因子及其受体与功能失调性子宫出血的研究进展

张志革(综述)，姚莉芸(审校)

(河北省邢台市第三医院妇科，河北邢台 054000)

血管内皮生长因子及其受体与功能失调性子宫出血的研究进展

张志革△※(综述)，姚莉芸(审校)

(河北省邢台市第三医院妇科，河北邢台 054000)

血管内皮生长因子是一种极强的血管生成促进剂，在无排卵性功能失调性子宫出血妇女子宫内膜腺体中浓度极高，呈周期性表达，受多种因素的调控。近10年来研究发现，血管内皮生长因子与女性异常子宫出血、不孕、痛经等疾病相关，尤其是它在异常子宫出血的发病过程中所起的作用备受关注。现就血管内皮生长因子及其受体的理化特征、作用机制、影响因素及其在功能失调性子宫出血发病过程中的作用进行综述。

围绝经期;功能失调性子宫出血;血管内皮生长因子;发病机制;酪氨酸激酶受体;血管内皮生长因子受体

功能失调性子宫出血(dysfunctional uterine bleeding，DUB)是妇科常见病，发病率约占妇科门诊患者的10%。其出血机制至今尚不清楚。传统的观点认为，DUB与内分泌失调有关。现代研究表明，DUB是在激素调节下，子宫局部微环境发生改变的结果［1］。子宫微环境包括：生长因子、血管活性物质、细胞外基质和性激素受体等。其中关于子宫内膜局部生长因子及其受体与DUB之间的关系研究较多，尤其是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及其受体在子宫内膜的周期性血管生成中的作用是近年来人们关注的热点。现就血管内皮生长因子与功能失调性子宫出血的关系进行综述。

1 VEGF及其受体的生物特性及表达

VEGF为特异性的促血管内皮细胞丝裂原并具促血管通透性作用。人的VEGF基因位于染色体6p21.3，编码VEGF的基因长约14 kb，由8个外显子和7个内含子交替构成，由于基因的剪切方式不同形成5种 mRNA 分别编译为由 121、145、165、189、206个氨基酸组成的5种 VEGF亚型：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206［2］。VEGF分布在成人肺、肾、肾上腺、心、肝、肾、胃黏膜和腹膜的巨噬细胞，并存在于女性生殖系统的卵巢、子宫、胎盘。

1992年Vries和Termain分别证明了酪氨酸激酶受体(fms-like tyrosine，flt-1)和KDR(kinase insert domaincontaining receptor)是VEGF的特异性跨膜受体，属于RTK(receptor tyrosine)三型。flt-1和KDR主要分布在组织的血管内皮细胞，VEGF与其结合引起受体磷酸化，从而介导VEGF促内皮细胞增殖和促血管通透性升高的生物学活性。正常情况下，flt-1和KDR表达水平较低，在缺血缺氧、肿瘤、炎症等病理情况下其表达升高。缺氧VEGF受体含量增加，而亲和力无变化。缺氧对VEGF生物效应的增强不仅通过VEGF的增加，也通过其受体对血管内皮细胞和血管的再生进行调节。在部分非内皮细胞，如肿瘤细胞、视网膜色素细胞、滋养层细胞中也检测到这两种受体的高度表达，体外实验VEGF促使这些细胞增生，认为VEGF及受体可能与肿瘤细胞、滋养层细胞的生长分化及视网膜病变发病有关［3-4］。

2 VEGF在子宫内膜的周期性表达与调控

机体的血管形成有血管发生和血管生成两种方式。血管发生是胚胎发育过程中血管细胞发展进而形成原始血管的过程，血管发生形成机体大多数大血管，目前认为其调节因子主要是VEGF。在人类正常的月经周期，VEGF蛋白主要定位于子宫内膜腺上皮胞质，间质的表达较弱，在月经期、分泌期表达较强。反转录-聚合酶链反应结果显示，在规则的月经周期KDR mRNA、flt-1 mRNA在子宫内膜表达，flt-1 mRNA在增殖早期表达最低，其他各期恒定，为增殖早期的2～3倍。KDR mRNA在月经周期中恒定不变。可溶性受体sflt在增殖早、中期比分泌期高2～3倍，说明VEGF在受体水平调节植入窗。免疫组织化学显示KDR在增殖期表达最高，为flt-1的2倍，在增殖晚期和早分泌期降低，在分泌中期再次增加，flt-1在分泌期较增殖期高2～3倍［5-6］。研究发现，KDR、flt-1在内膜腺上皮、间质细胞也表达，但其确切机制尚待研究［7］。

3 VEGF与DUB

3.1 DUB的原因 导致异常子宫出血的原因很多，子宫内膜血管过度形成是其中原因之一。子宫内膜血管生成是指新血管形成的过程，受多种因子调控，其中VEGF被认为作用最强，特异性最高的调控因子。VEGF主要作用于血管内皮细胞，与内皮细胞上的KDR和flt-1受体高亲和力结合后可作为内皮细胞特异性有丝分裂原，诱导内皮细胞增生，毛细血管襻形成［8］，同时可增加微血管通透性，通过诱导间质产生，促进体内新血管的生成［9］。VEGF通过自分泌或旁分泌机制刺激血管内皮增生、移位和结构形成，促进血管生长发育并维持血管的通透性［10］。金巧凤等［11］研究发现，在子宫内膜单纯性增生、增生期、分泌期VEGF与血管紧张素Ⅱ表达逐渐下降，增生期高表达可能与月经后子宫内膜修复重建、快速毛细血管增生有关。子宫内膜单纯性增生中子宫内膜的异常增殖需要更多的血管供应，导致血管活性因子即VEGF及血管紧张素Ⅱ表达增强，血管生成信号途径被激活，诱导内皮细胞增殖、趋化作用增强，内皮细胞以出芽方式形成新血管，内膜局部出现丰富的毛细血管。

3.2 VEGF与 DUB的关系研究 袁媛等［12］发现，在无排卵性DUB患者的子宫内膜单纯性增生和复杂性增生腺体上皮中VEGF表达显著减少，由于VEGF能为血管内皮的形成提供重要基质，子宫内膜中的微血管形成也相应减少，并可能导致子宫内膜血管发育不良，引起子宫异常出血。Zhang等［13］发现，在无排卵性DUB子宫内膜增生的患者中VEGF在子宫内膜腺体中的表达明显高于对照组。表明VEGF在子宫内膜增生中的高表达在无排卵性DUB的发病机制中起重要作用。

3.3 VEGF在DUB的过程中受多种因素的调节

3.3.1 激素的调节 Hyder等［14］发现，雌激素升高啮齿类动物子宫中VEGF mRNA的表达，这种调控作用起效快，在给药1 h后出现，而且是剂量依赖性的，可以被单纯的抗雌激素药物ICI 182，780阻断。这种转录体的诱导可以被RNA抑制剂阻断，而不能被合成的蛋白阻断。而且发现在VEGF基因中有雌激素反应因子，说明雌激素在转录体水平通过雌激素受体细胞核通路调节子宫内膜中VEGF的表达。孕激素对VEGF表达的诱导作用落后于雌激素，这种诱导可以被抗孕激素药物米非司酮阻断。Schatz等［15］报道，在子宫内膜黄体期VEGF可以间接地被孕酮调控。雌二醇、孕激素、雌二醇+孕激素不影响VEGF在腺上皮及间质细胞中的表达。在孕激素的作用下，子宫内膜出血的血管密度下调，而VEGF的免疫染色表明与血管密度和突破性出血无关［16］。

3.3.2 缺氧的调节 缺氧-纤维蛋白酶相互作用加强间质细胞中VEGF和白细胞介素8的表达。凝血酶、VEGF和白细胞介素8在缺氧的环境中协同地加强血管生成，最终导致血管脆性增加，引起异常子宫出血［17］。

3.3.3 细胞因子的影响 在DUB的发生、发展中，许多细胞因子共同起作用，环磷酸腺苷作为第二信使刺激VEGF的分泌。在体外培养的子宫内膜细胞中，松弛素明显上调VEGF的表达。上皮生长因子、转化生长因子β或角质细胞生长因子显著诱导VEGF基因的表达，胰岛素样生长因子1通过鸡肉瘤病毒基因机制诱导VEGF基因表达和蛋白的产生，应用鸡肉瘤病毒基因抑制剂显著抑制VEGF的表达［18-19］。基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9、微血管密度、血管紧张素Ⅱ、Survivin等与VEGF共同作用，导致 DUB 的发生、发展［11-13］。

3.3.4 凝血酶的作用 血管周围蜕膜细胞组织因子的凝血因子渗出物可以产生凝血酶，蜕膜化的人子宫内膜间质细胞凝血酶作为VEGF自分泌增强剂升高VEGF mRNA及蛋白在蜕膜化的人子宫内膜间质细胞中的含量。VEGF的高表达引起血管壁通透性增加，进一步引起凝血因子作用于蜕膜化的人子宫内膜间质细胞导致组织因子的表达，诱导凝血酶及VEGF的形成。凝血酶及VEGF使血管形成，它们协同的引起血管杂乱增生，最终引起局部出血［15］。

总之，DUB的发生、发展是一个复杂的过程，它的特征性改变是异常子宫出血，病因与用药、妊娠、盆腔及全身疾病无关。关于其确切病因还不清楚。患病妇女基本特征就是子宫内膜缺少孕激素的刺激。近年来的研究证明生化环境的改变，包括子宫内膜脆性增高，血管增生以及子宫内膜局部内皮细胞、上皮细胞及间质支持结构之间的不一致性在DUB的发生机制中极其重要作用。以上着重总结了血管内皮生长因子与DUB的关系及其与相关因素的调节，若能将DUB与VEGF的研究成果结合起来治疗DUB，必将为DUB的靶向治疗开辟一个全新的前景。

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Research Progress of Vascular Endothelial Growth Factor and Its Receptor and Dysfunctional Uter- ine Bleeding

ZHANG Zhi-ge，YAO Li-yun.(Department of Gynecology，Xingtai City Third Hospital，Xingtai054000，China)

Vascular endothelial growth factor(VEGF)is a strong angiogenesis accelerator with extremely high expression in endometrial glands of women with anovulatory dysfunctional uterine bleeding，which is cyclically expressed and regulated by many fsctors.Researches in the last 10 years showed that VEGF was related to abnormal uterine bleeding，infertility，dysmenorrhea and other gynecological diseases，especially that tt has been paid much attention to the role of VEGF in the occurrence of abnormal uterine bleeding.Here is to make a review on the physical and chemical characteristics，mechanism，influencing factors and the effect of VEGF and its receptor in dysfunctional uterine bleeding.

Peri-menopausal period;Dysfunctional uterine bleeding;Vascular endothelial growth factor;Pathogenesis;Tyrosine kinase receptor;VEGF receptor

R711

A

1006-2084(2012)13-2005-03

2011-12-07

2012-04-14 编辑：楼立理