晚期结直肠癌的维持治疗

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤科 杨琳 陈元

结直肠癌在恶性肿瘤中发病率居第3位，且近年来呈逐步上升趋势，是严重威胁人类健康的主要恶性肿瘤。晚期结直肠癌的一线化疗目前以FOLFOX、XELOX和FOLFIRI等方案为标准方案，但对于化疗获益后患者的后续治疗，是“生命不息、化疗不止”，还是病情稳定就停止化疗，一直以来都存在争议。

近年来出现的维持治疗(maintenance therapy)为上述争议提供了一种新的解决模式。维持治疗是指在完成一线化疗既定的治疗周期后，对获得疾病控制的患者继续给予药物治疗，以巩固一线化疗的临床获益，延长疾病控制时间。与中断治疗相比，维持治疗能延长患者无进展生存时间(progression free survival, PFS)；与持续化疗相比，维持治疗在不影响生存的前提下，毒副作用更低，患者生活质量更好。由于维持治疗的良好前景，近年来成为研究的热点，今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上也有多篇相关报道，现综述如下。维持治疗根据所使用的药物不同分类如下：

1 化疗药物维持治疗

1.1 5-FU+LV维持治疗

2006年，法国学者首次报告了OPTIMOX(Optimized Leucovorin Fluorouracil Oxaliplatin)的研究[1]，它比较了FOLFOX方案一线化疗后维持治疗与持续化疗的优劣。620例既往未针对转移接受化疗的、不可切除的晚期结直肠癌患者入组，随机分组治疗。维持组：行FOLFOX7方案化疗6个周期后，停用奥沙利铂，仅以5-FU+LV维持治疗12个周期，如疾病进展再行FOLFOX7方案化疗；化疗组：行FOLFOX4方案化疗，并持续至疾病进展。两组反应率(response rate, RR)相似(59.2% vs 58.5 %)，中位PFS和中位总生存(overall survival,OS)无统计学差异(8.7个月 vs 9.0个月；21.2个月vs 19.3个月)，但维持组3-4级不良反应更少(48.7%vs 54.4%)，特别是3级神经毒性明显减少(17.9% vs 13.3%)。提示在6个周期的FOLFOX方案化疗后，停用奥沙利铂是安全可行的。

在OPTIMOX1研究显示出维持治疗的优势后，法国学者又进行了OPTIMOX2研究[2]，比较维持治疗与中断化疗的优劣。结果显示，在6个周期FOLFOX7治疗后，与中断化疗相比，以5-FU+LV维持治疗使患者在PFS(32周 vs 28周，P=0.01)和OS方面均有显著获益。

1.2 卡培他滨维持治疗

16966和16967等多项临床研究都证实了XELOX方案与FOLFOX方案疗效相当，奠定了XELOX方案一线治疗的地位。2008年世界胃肠肿瘤大会上报告的小规模的XelQuali研究[3]对XELOX方案后的维持治疗进行了探索。45例不能手术的晚期结直肠癌患者，在XELOX方案化疗4个周期后，对病情至少达稳定的患者给予卡培他滨维持治疗，直至疾病进展。共33例患者接受卡培他滨维持治疗，中位PFS达8.2个月；11例患者在卡培他滨维持治疗进展后再接受XELOX化疗；中位OS为22.5个月；患者生活质量未受明显影响。这一研究证实了OPTIMOX模式，即联合化疗获益后，以单个氟尿嘧啶类药物进行维持治疗的可行性。由于卡培他滨口服方便，耐受性好，无需住院等优点，逐渐成为目前维持治疗应用最为广泛的药物。

2 靶向药物维持治疗

近几年来，靶向药物的出现使晚期结直肠癌的治疗疗效得到了进一步的提高。与化疗药物相比，靶向药物副作用轻微，但在晚期结直肠癌的一线、二线或解救治疗中，靶向药物均需与化疗联合使用，单用靶向药物作用微弱，那么在维持治疗中单用靶向药物是否可行呢？

2.1 贝伐珠单抗维持治疗

西班牙学者进行的MACRO研究[4]评估了单用贝伐珠单抗在维持治疗中的作用。患者在一线使用XELOX+贝伐珠单抗治疗6周期后，随机分组，维持组单用贝伐珠单抗维持治疗；化疗组继续XELOX+贝伐珠单抗方案化疗。两组对比在PFS、OS、RR上均无显著差异，然而维持组毒性反应更少。提示XELOX+贝伐珠单抗方案一线治疗后，用单药的贝伐珠单抗维持治疗可能是一个合适的选择。

2.2 西妥昔单抗维持治疗

在2011年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，英国学者Wasan报告的一项多中心、开放性、随机对照II期COINB研究，探讨了西妥昔单抗维持治疗的可行性。169例KRAS野生型晚期结直肠癌患者在初始接受mFOLFOX+西妥昔单抗治疗12周后，随机分为两组：间歇组停药观察，疾病进展后继续原方案治疗；维持组以西妥昔单抗进行维持治疗，在疾病进展后继续联合治疗。西妥昔单抗维持组患者的10个月无失败生存率(54% vs 46%)和中位PFS(14.0个月 vs 12.1个月)均优于间歇组，且具有更长的无化疗间歇期(5.1个月vs 3.7个月)和OS期(22.8个月vs 17.3个月)。表明西妥昔单抗维持治疗可以使患者获益，但该结果还需要在Ⅲ期研究中进行验证。

西妥昔单抗治疗的标准方案为每周疗法，这就给维持治疗带来不便，2012年ASCO会议上报道的NORDIC 7.5研究[5]证实了西妥昔单抗双周疗法的可行性。这是一项多中心的II期研究，对KRAS野生型的晚期结直肠癌患者，一线给予FLOX+双周西妥昔单抗(500 mg/m2/2w)治疗8个周期，后续双周西妥昔单抗维持治疗至少2个月，出现疾病进展，则继续接受原方案治疗。共152例患者进入研究，RR为62%，中位PFS为8个月，中位OS为23.3个月。显示了双周西妥昔单抗维持治疗的良好有效性和安全性。

2.3 靶向药物联合维持治疗

今年ASCO年会上公布的DREAM研究[6]比较了贝伐珠单抗±表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼进行维持治疗的疗效。700例之前未接受过治疗且不可切除的转移性结直肠癌患者入组，在接受了联合贝伐珠单抗的FOLFOX或XELOX或FOLFIRI的一线化疗后，肿瘤无进展的患者随机分入两个维持治疗组：贝伐珠单抗组，贝伐珠单抗+厄洛替尼联合组，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。结果显示：联合组患者PFS延长了1.2个月(4.6个月 vs 5.8个月，HR=0.73，P=0.005)。联合组患者的耐受性良好，虽然其3-4度腹泻(9%vs <1%)和3度皮肤毒性(19% vs 0%)的发生率有所增加。这项研究为血管内皮生长因子(VEGF)和EGFR双重抑制的治疗构想提供了临床基础。

3 靶向药物联合化疗药物维持

2012年ASCO年会上报道了一项III期、随机、多中心研究[7]，评估了贝伐珠单抗+卡培他滨作为维持治疗的有效性及安全性。在贝伐珠单抗+XELOX方案化疗6周期后，随机分组，化疗组患者继续此方案治疗直至疾病进展；维持组换用贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗。维持组较化疗组PFS延长2.7个月(11.0个月 vs 8.3个月，P=0.002)，但OS和RR无统计学差异。维持组3-4级毒性发生率为48.4%，低于化疗组34.4%(P=0.116)。显示了贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗的良好前景。

一种新的口服丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂enzastaurin，联合5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸+贝伐珠单抗2周方案作为维持治疗，对比氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸+贝伐珠单抗维持，结果显示添加enzastaurin并未带来额外的获益[9]。这项II期临床研究于2011年12月在线发表在《Cancer》杂志上。

4 中医药

国内一些小样本的研究报道了中医药在晚期结直肠癌维持治疗中的作用，但缺乏大样本、多中心、随机对照的临床研究。2010年9月中国抗癌协会发起了《复方斑蝥胶囊对结直肠癌术后患者维持治疗降低复发转移临床研究》，我们期待开展更多的此类大型研究，让祖国传统的中医药在晚期结直肠癌维持治疗领域绽露光芒。

总之，维持治疗已成为晚期结直肠癌临床治疗中的一个重要发展方向。如何合理选择维持治疗的药物、治疗时机、治疗疗程和适用人群等以达到维持治疗的最大优化，将是未来研究的主要课题。

[1]Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(3): 394-400.

[2]Chibaudel B, Maindrault-Goebel F, Lledo G, et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(34): 5727-5733.

[3]Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase II study of short-course capecitabine plus oxaliplatin (XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer: XelQuali study [J].Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67(5): 1111-1117.

[4]Díaz-Rubio E, Gómez-España A, Massutí B, et al. Firstline XELOX plus bevacizumab followed by XELOX plus bevacizumab or single-agent bevacizumab as maintenance therapy in patients with metastatic colorectal cancer: the phase III MACRO TTD study [J]. Oncologist, 2012, 17(1): 15-25.

[5]Per Pfeiffer, Halfdan Sorbye, Camilla Qvortrup, et al. Maintenance therapy with biweekly cetuximab (C)in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): The NORDIC 7.5 study(NCT00660582), by the Nordic Colorectal Cancer Biomodulation Group[J]. J Clin Oncol, 2012(suppl): abstr 3538.

[6]Christophe Tournigand, Benoit Samson, Werner Scheithauer, et al. Bevacizumab (Bev)with or without erlotinib as maintenance therapy, following induction fi rst-line chemotherapy plus Bev, in patients (pts)with metastatic colorectal cancer (mCRC): Ef fi cacy and safety results of the International GERCOR DREAM phase III trial [J]. J Clin Oncol, 2012 (suppl): abstr LBA3500.

[7]Suayib Yalcin, Ruchan Uslu, Faysal Dane, et al. Bevacizumab(BEV)plus capecitabine as maintenance therapy after initial treatment with BEV plus XELOX in previously untreated patients(pts)with metastatic colorectal cancer (mCRC): Mature data from STOP and GO, a phase III, randomized, multicenter study [J]. J Clin Oncol, 2012(suppl): abstr 3565.

[8]Wolff RA, Fuchs M, Di Bartolomeo M, et al. A double-blind,randomized, placebo-controlled, phase 2 study of maintenance enzastaurin with 5-fluorouracil/leucovorin plus bevacizumab after fi rst-line therapy for metastatic colorectal cancer [J]. Cancer,2012, 118(17): 4132-4318.