T淋巴细胞及细胞因子与变应性鼻炎发病机制的关系

李鸣婧 张晓阳

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)，即过敏性鼻炎，是机体接触变应原后主要由IgE介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病［1］。AR的病因非常复杂，主要涉及过敏原(首先为吸入物，其次是食入物，尘螨、花粉最为常见);遗传因素(患者体内产生IgE抗体的能力高于正常人，家庭成员多有哮喘、荨麻疹或药物过敏史);环境因素(潮湿、冷热变化、阳光刺激、大气污染等);饮食营养因素(缺乏维生素、抗氧化活性食物减少、多价不饱和脂肪酸摄入不平衡)等［2］。

变应性鼻炎属于Ⅰ型变态反应，其发病过程可概括为致敏、发敏、效应3个阶段。当机体初次接触变应原，致使体内Th2细胞致敏，辅助体液免疫应答，产生特异性IgE类抗体，这类抗体对同种细胞有高度亲和力，能与血液中高表达IgE FcⅠ型受体的嗜碱性粒细胞、结缔组织中的肥大细胞和活化的嗜酸性粒细胞相结合，使机体处于致敏状态。当机体再次接触此类变应原后，变应原与IgE致敏的嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面结合，靶细胞通过表面IgE桥联启动机制而被激活，引起一系列酶促反应，此为发敏阶段。致敏细胞在酶促反应过程中，会释放一系列生物活性物质，如组胺、白三烯、过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子、前列腺素、激肽释放酶和缓激肽等，这些介质作用于效应组织可引起平滑肌收缩、腺体分泌增加、小血管扩张、毛细血管通透性增高、嗜酸性粒细胞增多和浸润等，发生相应的临床症状，即为效应阶段，从而引起鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞等临床症状［3］。

AR病理过程中涉及多种免疫活性细胞和组织细胞，如抗原呈递细胞(树突细胞、巨噬细胞)、淋巴细胞(主要是T淋巴细胞)、效应细胞(肥大细胞、嗜酸性粒细胞)等，这些细胞可以合成或释放多种细胞因子与炎性介质。目前AR具体的发病机制尚未完全明确，T淋巴细胞和细胞因子是近些年研究的主要着眼点。

一、辅助性T细胞(Th1/Th2)与AR

1986年Mosmann等［4］发现小鼠 CD4+T细胞按细胞因子产生的模式和生物功能可分为两种不同的亚群，分别为1型辅助性 T细胞(type 1 helper T cells，Th1细胞)和2型辅助性T细胞(type 2 helper T cells，Th2细胞)。随后的研究发现，人类Th细胞也存在类似的Th1与Th2细胞分类。Th1产生的细胞因子主要介导细胞免疫，Th2产生的细胞因子主要介导体液免疫，Th1和Th2细胞通过所分泌的细胞因子共同调节机体的免疫应答过程，二者相互抑制，相互调节，保持动态平衡状态，形成复杂的网络体系，参与维持机体的正常功能［5］。

Th1细胞主要分泌白细胞介素2(interlukin－2，IL－2)、干扰素 －γ(interferon－γ，IFN －γ)和肿瘤坏死因子β(tumor necrosis factor－β，TNF－β)等。其中IFN－γ是其特征因子，主要活化巨噬细胞，介导与细胞毒和局部炎性反应有关的免疫应答，主要参与细胞免疫反应，并且能抑制Th2细胞的增殖［6］。IL－2主要的生物活性是促进T淋巴细胞和NK细胞的增殖，促进B细胞分化和抗体生成，体内IL－2产生或表达异常与临床变应性疾病有密切关系［7］;TNF－β可与IL－2共同作用于B细胞来抑制IgE生成。微生物是Th1免疫反应的主要刺激因素，巨噬细胞吞噬微生物后分泌IL－12，诱导Th1细胞和自然杀伤细胞(natural killer cell，NK cell)分泌 IFN － γ。

Th2细胞主要分泌 IL－4、IL－5、IL－6、IL－8、IL－9、IL－13与粒细胞集落刺激生物因子(GM－CSF)等细胞因子。其中IL－4是其特征因子，对启动B淋巴细胞合成lgE起关键作用，从而促进体液免疫［8］。IL－5主要刺激嗜酸性粒细胞的发育、活化、浸润，延长其存活时间［9］。IL－6不但对调节IgE免疫应答具有重要作用，还可以上调黏附分子的表达，参与多种白细胞黏附与聚集，从而加强炎症反应［10］。IL－8是T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞的趋化因子，可趋化免疫炎性细胞在呼吸道内的聚集，对特异和非特异的免疫反应细胞具有强烈的趋化作用［11］。IL－9能促进嗜酸性粒细胞的浸润，并加强Th2细胞反应［12］。IL－13是诱导和激动IgE合成的细胞因子，有促进IgE合成的作用，并且介导体液免疫应答，直接影响AR的发生、发展和转归［13］。

Th2型细胞的一个重要作用机制是生成IgE和形成以IgE为基础的嗜酸性粒细胞与肥大细胞介导的免疫反应，Th2细胞因子在气道变态反应疾病的免疫病因学中起着重要的作用。在健康人群中，Th1/Th2细胞间的比例保持着一种动态平衡，当机体受到异常抗原刺激时，这种平衡被破坏，Th2类细胞因子会过度表达，使Th1类细胞功能受到抑制，Th1类细胞因子减少，进而细胞免疫反应减弱，即可引起异常的免疫应答，从而导致变应性鼻炎等过敏性疾病的发生。

目前研究发现，原始T细胞分化成Th1细胞或Th2细胞过程受到许多因素的调控，抗原刺激机体时Th细胞所处局部微环境中旁分泌和自分泌的细胞因子种类和含量是影响Th细胞分化的关键因素。首先，Th1和Th2细胞免疫反应间存在着制衡机制，即Th1细胞因子可下调Th2细胞，反之亦然［14］。白细胞介素12(interleukin－12，IL－12)由吞噬细胞及抗原呈递细胞产生，是Th1细胞的调节因子，可直接抑制Th2型细胞因子IL－4、IL－5、IL－10等的生成和促进Th1型细胞因子IL－2的生成，明显刺激外周血淋巴细胞、T细胞、NK细胞分泌IFN－γ，并促进抗原特异性T细胞的增殖，以及促进Th向Th1细胞分化［15］。姚俊等发现AR患者其IL－12和IFN－γ的含量较对照组显著降低，表明AR的病理过程与IL－12和IFN－γ的表达下调有关，并证实了Th细胞分化偏移、Th2功能亢进是导致变应性鼻炎的重要原因。总之，IL－2、IL－12、IFN－γ等促进 Th细胞向Th1细胞分化，并抑制Th2细胞分化增殖;而IL－4、IL－5、IL－6对Th2细胞极化有重要的诱导作用，同样也抑制Th1细胞增殖。其中参与Th细胞分化的多种细胞因子中，IL－12和IL－4对Th细胞分化起关键性的调节作用。

综上可以看出，Th1/Th2细胞既可以分泌这些有不同作用的细胞因子，又可以因某些细胞因子而互相转化。有研究发现变应性鼻炎患者经鼻和舌下特异性免疫治疗(SIT)后，血清中Th2类细胞活性受抑制，IL－4与IL－8分泌减少，进而IgE的产生和鼻局部EOS的浸润降低，并且同时刺激了Th1细胞分泌IL－2及IFN－γ，证明了SIT能改善和纠正Th1/Th2细胞失衡状态，进而表明调节Th1/Th2细胞比例是治疗过敏性疾病的一种有效途径［11］。

二、调节性T细胞与AR

调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)是一种抑制性T细胞，可以协助抑制自身反应性T细胞和外周树突状细胞，在早期的活化阶段即可阻止向Th2的分化阶段转变，限制了针对抗原的气道变应性炎症反应和过多的Th2反应。

有一类Treg细胞即CD4+CD25+Treg是当前研究的热点，它是调节性细胞的典型代表，CD4+CD25+Treg对Th2细胞所介导的呼吸道变应性炎症发挥强大的抑制作用。CD4+CD25+Treg通过调节Th1/Th2平衡，抑制抗原引起Th2细胞的分化而强化Th1细胞的活性，从而达到抑制变应性疾病的发生。Foxp3是表达于CD4+CD25+Treg的特殊标志，决定了这类Treg的水平和功能。许多新近研究已经检测出了Foxp3和CD4+CD25+Treg在AR中的作用，大部分认为特异体质的患者Foxp3和CD4+CD25+Treg减少。马靖等通过实验对比，小鼠AR模型组中Foxp3阳性细胞数明显下降，Treg水平降低，不能有效抑制鼻Th2细胞反应，提示Treg的减少可能是AR发生的原因之一。

三、Th17细胞与AR

在变应性鼻炎发病机制中，虽然Th1/Th2细胞因子失衡学说得到了普遍认可，但是对于发病中各个环节的解释，仍有不足。初始的CD4+T细胞即T辅助性细胞(Th)激活后，分化成不同谱系的效应性Th亚群，每个亚群分泌独特的细胞因子及产生不同的生物学功能。随着分子生物学等前沿技术的发展，一种新的CD4+T细胞亚群被发现，它与Th1和Th2细胞的功能不同，被称为Th17细胞，在介导炎性反应、自身免疫性疾病等发挥重要的作用。

Th17细胞产生IL－17、IL－17F以及IL－22等多种细胞因子，Th17细胞通过趋化因子把先天性免疫和适应性免疫联系起来，在清除特定病原体和诱导免疫组织炎症中发挥重要作用。IL－17是其最重要的效应因子，是一种强大的前炎症细胞因子，其受体在体内广泛表达，，刺激多种细胞产生IL－6、IL－8、粒细胞集落刺激因子(GM－CSF)等大量细胞、趋化因子产生协同炎症反应导致组织器官的炎性损伤。杨继芳等发现AR患者中Th17细胞有明显的表达，测定IL－17水平也明显增高，从而证实了Th17细胞及其细胞因子IL－17在变应性鼻炎的发病过程及临床治疗中有重要的作用。巴罗等发现AR患者鼻黏膜下嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞及部分腺体内有IL－17表达，并推断在变应性鼻炎发病中IL－17亦有趋化嗜酸性粒细胞的作用。

Th17细胞与Treg细胞是两种作用相反的细胞。Treg细胞在抑制组织炎症反应和平衡自身免疫耐受中发挥着重要作用，而Th17细胞在炎症过程中是高致病性的。促使CD4+T细胞分化为Th17细胞和Treg细胞的重要细胞因子为TGF－β:在TGF－β单独作用下，活化的初始CD4+T细胞分化为Treg细胞，而在TGF－β和IL－6共同作用下，活化的初始CD4+T细胞分化为Th17细胞。

综上所述，Th1和Th2细胞的相互制约，Treg细胞对Th1/Th2细胞的调控，Th1和Th2细胞因子对Th17的影响等，这些T淋巴细胞及其细胞因子之间的相互作用，使机体处于一种复杂而平衡的状态。而变应性鼻炎的发病过程，主要涉及了T淋巴细胞与细胞因子间作用的失衡。

目前治疗AR的药物主要是通过抑制不同途径介导释放的组胺、白三烯等炎症介质和抗组胺H1受体拮抗作用达到缓解症状的作用目的，主要作用在效应阶段，对致敏及发敏机制无影响。因此，对于暂时缓解症状有明显的疗效，但是远期疗效明显不足，难以避免病情反复发作。从临床需求来看，研发能够作用于致敏及发敏阶段的治疗药物，才是可能治愈此类疾病的希望所在。从现有的研究可以看出，Th1/Th2失衡仍在AR发病机制方面占主导地位，近年来医学界对变应性鼻炎的细胞分子关注度明显提高，希望通过更多的实验研究发现影响发病的关键环节，进一步探讨Th1/Th2失衡、调节性T细胞和Th17细胞机制及其相互关联因素和细胞因子调节网络等，Th17和Treg细胞对Th1/Th2的调节作用，特别是Treg细胞协助抑制自身反应性T细胞(特别是Th2)和外周树突状细胞的作用，显示出它可能在抑制抗原呈递和Th2所介导的呼吸道变应性炎症方面具有一定的前景，可能成为今后干预治疗的新靶点。

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