胃癌的治疗进展

王晓雷

天津市蓟县中医医院普通外科 301900

胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，在我国恶性肿瘤中的发病率和病死率较高。随着生活质量的提高，人们对于疾病治疗不仅局限于如何改善临床症状和去除病灶，而是对于手术治疗的效果，术后生活质量及随访过程中的复发、死亡的发生率，均明显关注。胃癌患者的临床治疗尤其是治疗方式也是医学领域探讨的重点，本文通过对胃癌治疗的研究进展进行论述，拟探讨有效治疗胃癌的方法，为临床治疗和解除患者病痛提供可靠的理论依据。

1 手术治疗

1.1 早期胃癌的治疗 早期胃癌（EGC）为局限于黏膜或黏膜下层的癌，不论淋巴结是否转移。对早期胃癌的诊断主要依靠内镜及病理检查，根据EGC患者的不同生长类型、浸润深度、淋巴结转移情况、分化程度采用最为恰当的治疗，才能最大限度地提高EGC患者的生存率，提高其生活质量。

1.1.1 内镜下治疗。早期胃癌内镜下治疗包括内镜下黏膜切除术（EMR）和内镜下黏膜剥离术（ESD）两种方法。随着内镜治疗方法的不断改进，EGC的内镜治疗适应证也在不断变化。EMR适应证为几乎没有淋巴结转移可能且病灶能完全切除的病例，包括：病灶直径＜2cm，内镜诊断为黏膜内癌；高分化癌；凹陷型病变表面未形成溃疡者。由于EMR是将病灶分块切除，其最大的问题是切除不完全或一次性全切除率低，全切除率约56.0%，易发生病灶残留及再发，3年再发率为7.5%［1］。ESD产生使EGC的内镜下一次性整块切除成为可能，ESD扩大了EGC内镜下切除的适应证。ESD适应证包括：任何大小分化型黏膜内癌，且无溃疡形成者；分化型黏膜内癌如伴溃疡形成，则病变直径应＜3cm；未分化型黏膜内癌，如果无溃疡形成，则病变直径＜2cm；直径＜3cm无溃疡形成及无血管／淋巴管浸润的分化型黏膜下微小癌［2，3］。在严格选择适应证的情况下，开腹手术和内镜手术的5年存活率差异无统计学意义，均在90%以上［4，5］。Oda等［1］统计日本11个中心的714例早期胃癌的内镜下手术病例，平均随访3.2年，3年无病存活率和3年总体存活率分别为94.4%、99.2%，且ESD的存活率显著高于EMR。EGC内镜手术的主要并发症为出血和穿孔，Chung等［6］报道了韩国6个中心进行的952例胃镜下切除早期胃癌出血、穿孔和其他外科相关并发症的发生率分别为15.6%、1.25%和0.2%。

1.1.2 腹腔镜治疗。由于诊断技术的发展和群体筛查的增加，早期胃癌的比例在逐渐增加，在日本和韩国早期胃癌的比例可以分别达到50%和40%以上［7］，因此对于早期胃癌的外科治疗研究热点从根治性向胃功能保留和提高术后生活质量方向转变，腹腔镜外科治疗胃癌逐渐受到大家的重视。Kitano等［8］1994年开展了第1例腹腔镜辅助远端胃癌根治术（LADG），与开腹手术相比，具有创伤小、手术侵袭及术后疼痛轻等优点。近年来，随着手术器械的进步及腹腔镜技术的逐步成熟，腹腔镜根治性胃癌切除术不仅可以做到对原发病灶的完全切除，还可以进行适当的胃周淋巴结清扫。因此，腹腔镜下根治性胃癌切除术越来越多地应用于各种类型、各种部位、具有淋巴结转移风险的早期胃癌的治疗中，其微创的特点已为广大学者所接受，认为是治疗早期胃癌的可选恰当方案。

1.1.3 手术治疗。早期胃癌淋巴结转移率较低，其中第一站9.6%～16.0%，第二站4.0%～6.0%，第三站0.3%～1.0%［9～11］，如果均施行根治术，将会对部分患者进行了不必要的淋巴结清除。若术前或术中准确判断淋巴结转移的范围和程度，选择更为合理的淋巴结清除术，则既能保证手术的根治性和安全性，又能缩小手术范围，提高患者术后生活质量。缩小手术主要是相对于D2标准根治术而言，包括缩小胃切除范围（2／3以下）、淋巴结清扫范围（D2以下）和保留胃周内脏神经（迷走神经肝支与腹腔支），不切除网膜囊，保留大网膜以利于预防肠管与腹前壁切口粘连。很多研究表明早期胃癌的预后与淋巴结转移密切相关［12，13］，一些常规检查淋巴结阴性的患者，也可能存在淋巴结的微转移［14］，因此在对早期胃癌采取缩小手术切除时，一定要准确进行术前分期，严格掌握适应证以避免因缩小手术切除导致的治疗不足。因此，在积极慎重地开展胃癌缩小手术、缩小胃切除和淋巴结清扫范围的根治基础上，要保存良好的生活质量。

1.2 进展期胃癌的治疗

1.2.1 标准根治术。近些年来，经过东西方学者的反复论证，目前已经比较统一的观点是D2手术作为进展期胃癌的标准术式。胃癌标准的D2根治术是指肿瘤在没有远处转移的前提下，切除近端或远端胃的2／3或全胃并清扫肿瘤生长部位相应的第1站和第2站区域淋巴结的手术；如术前、术中检查无腹膜转移与肝转移，可获A级（绝对）、B级（相对）根治术。中国、日本、韩国等东亚国家已经把D2淋巴结清扫术作为标准的根治术式，许多临床研究资料也表明，标准胃癌根治术提高了进展期胃癌患者的生存率［15］。尽管欧美等国的部分学者曾一度认为D2／D3淋巴结切除术的死亡率和并发症高而将D1淋巴结切除作为胃癌的标准手术，但随着近年来多项前瞻性随机对比研究的展开，欧洲方面已经认识到扩大淋巴结切除的价值，正着力推广D2淋巴结切除术。日本1995年开始胃癌手术前瞻性随机分组研究，初步结果表明更大手术范围的D2手术（包括腹主动脉旁淋巴结清扫）并没有显著增加术后并发症发生率和围手术期死亡率［16］。

1.2.2 扩大根治术。胃癌扩大根治术是指超过标准根治术行联合脏器切除或淋巴结D2以上切除术。适用于原发癌或转移癌直接侵及胃周脏器，必须联合切除受侵脏器才能根治；淋巴结N2以上转移阳性，必须行D2以上或D3淋巴结清除术才能获得B级根治术。Kunisaki等［17］的研究表明进展期胃癌肿瘤直径在5～10cm且N1（＋）或N2（＋）的患者行D3手术预后要好于D2手术。联合脏器切除术由于手术创伤大，并发症率和死亡率高，对于其是否可以延长生存时间尚存争议。随着现代手术技术的进步，围手术期的处理不断改进，许多晚期肿瘤通过联合脏器切除获得根治的机会，术后生存率较前有所提高［18］。

1.2.3 姑息手术。晚期胃癌由于广泛的淋巴结转移、直接浸润、腹膜播散性转移和种植等情况，处理难度大，失去手术根治的机会；加之手术风险大、并发症多及病死率高，姑息性切除术的临床价值得不到重视。近年来随着外科治疗理论的发展和技术的进步，晚期胃癌的外科治疗观念也发生了改变。姑息性切除术能减轻机体肿瘤负荷，为机体发挥免疫功能，抑制肿瘤的生长提供可能，辅以术前术后化疗、术中腹腔化疗和免疫等综合治疗，可以延长晚期胃癌患者的生存期，改善其生活质量［19］。

2 化疗

2.1 新辅助化疗 由于胃癌的复发率高，即使是R0切除的患者，人们亦希望可通过新辅助化疗提高术后的生存率。Ott等［20］Ⅱ期临床试验的结果提示，NACT可明显地使患者获得降期，提高切除率和改善预后，毒副反应可耐受，并且没有增加手术的死亡和并发症。Newman等［21］通过对20例胃癌患者新辅助化疗前、后的临床分期进行比较发现：化疗前Tis、T1、T2期患者总数为3例，T3期患者为17例，给予新辅助化疗后手术的患者（19例）T3期患者仅2例，而Tis、T1及T2期患者增加到17例，通过此研究可以说明术前化疗对进展期胃癌患者可以起到明显的降期作用。方育［22］等应用FOLFOX方案对27例进展期胃癌行新辅助化疗取得了较好的疗效，手术期间的顺铂和5－Fu的运用改善了Ⅱ期及Ⅲ期患者的预后。在西方国家已进行的研究中术前化疗也已得到相同的结果，MAGIC试验研究表明［23］，对于可手术切除的胃癌采用围手术期化疗，可以将5年生存率提高13%（36%VS 23%）。

2.2 术后化疗 手术是影响胃癌患者生存的重要因素，但根治术后仍有很多出现局部复发或转移，因此单用手术治疗不能根治全部的进展期胃癌。术后化疗的目的是控制局部复发和消灭微小转移，提高术后的无病生存和总生存率。2008年公布的两篇荟萃分析［24～26］显示：与单独手术相比，术后进行辅助化疗的3年生存率、无进展生存期和复发率均有改善趋势。Sakuramoto等［26］报告的ACTS试验于将1 058例胃癌患者随机分为单纯D2淋巴结清扫组与术后S－1辅助化疗组，Ⅱ期、ⅢA期、ⅢB期分别为474例、409例、175例，化疗时间于术后45d内开始至术后1年，辅助化疗组65.8%患者完成了全部疗程，3年生存率S－1组为80.5%与单纯手术组为70.1%（P＜0.05），复发率S－1组为25.1%与单纯手术组为35.5%。2006年12月开始的CLASSIC研究是一项中国参加的国际多中心前瞻性随机临床研究，内容是XELOX方案用于胃癌D2根治术辅助化疗疗效比较，现已证实该方案对Ⅱ、ⅢA、ⅢB期有效，被认为是胃癌术后的标准化疗方案。

2.3 腹腔内温热化疗 术中腹腔内温热化疗（IPHC）是十余年逐渐发展起来的一项化疗新技术，适用于预防、治疗胃癌术后腹膜转移或复发。此种方法适用的对象为：（1）术中腹腔游离癌细胞检测阳性；（2）癌肿浸润至浆膜或浆膜外；（3）腹膜已有散在性转移复发。在预防术后腹膜转移复发方面，Mochiki［27］等将141例进展期胃癌随机分成两组：手术＋IPHC组71例，单纯手术组70例；两组患者在年龄、性别、临床病理分期、淋巴结转移、肿瘤组织学类型、手术方式等方面均无显著性差异；治疗组在术毕关腹前即给予IPHC治疗（丝裂霉素30～40mg／3 000～4 000ml生理盐水，43～44℃，120min），术后随访3～12年，结果发现术后IPHC组和单纯手术组患者的腹腔复发率分别为1.4%（1／71）和22.9%（16／70）（P＜0.05），而术后2、4、8年的生存率，IPHC组分别为88%、76%、62%，单纯手术组则分别为77%、58%、49%（P＜0.05），提示IPHC能明显地降低胃癌患者术后腹膜的转移复发，提高生存率。对于进展期胃癌患者，术中应尽可能切除肉眼所见的转移病灶，包括已种植于腹膜的癌性结节，以减少患者肿瘤的负荷，辅以IPHC治疗，可望进一步提高疗效［28］。

3 放射治疗

目前单纯术前放疗应用较少，Zhang［29］等进行大样本随机对照研究，发现术前放疗可提高手术切除率，降低局部复发率，提高存活率（P＜0.01），但该研究主要针对贲门癌患者。近年来，术前放疗联合化疗日益受到关注，新辅助同步放化疗提高R0切除率，降低术后分期，延长生存期。Stahl［30］等的研究显示新辅助放化疗可提高病理完全缓解（16% VS 2%），改善3年总体存活率（47%VS 28%），提示新辅助放化疗较新辅助单纯化疗有生存获益趋势。术中放疗是指经手术切除病灶后或借助手术暴露不能切除的病灶，对瘤床、残存灶、淋巴引流区或原发肿瘤在直视下大剂量照射，可使肿瘤在直接受到大剂量照射同时保护周围正常组织，从而提高局控率及生存质量。大多文献认为术中放疗对总体生存无影响，但Qin等［31］认为可延长Ⅱ／Ⅲ期患者的5年存活率，尤其对于Ⅲ期接受D2手术的患者最明显。

4 靶向治疗

靶向治疗是一种以肿瘤细胞过度表达的某些标志性分子作为治疗的靶点，选择性应用阻断剂，干预该靶点的分子调控、信号转导通路，从而抑制肿瘤生长、发展及转移。相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，其具有分子特异性和选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对人体正常组织的损伤，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。

随着胃癌分子生物学研究的不断深入，化疗联合分子靶向药物为胃癌的治疗开辟了新的途径。西妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗在进展期胃癌临床上的应用显示了初步的效果。Suntharalingam等［32］在2006年ASCO年会上报道了采用西妥昔单抗联合放化疗治疗胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究结果：37例入组患者有30例完成了临床试验，其中67%的患者达到了临床完全缓解，43%的患者达到病理完全缓解。ToGA试验是关于HER2受体抑制剂曲妥珠单抗疗效的Ⅲ期临床试验，HER2受体阳性胃癌患者予以常规化疗方案联合曲妥珠单抗，中位生存时间分别为13.5个月和11.1个月，明显优于单纯化疗组，有效率分别为47.3%、34.5%［33］。曲妥珠单抗临床试验的成功，为靶向治疗的继续发展开辟了新的道路，为HER2阳性的胃癌患者带来了新的希望。

以手术为主的综合治疗是胃癌治疗的发展方向。目前，放化疗联合应用可显著提高肿瘤局部控制率和患者生存期，成为可手术胃癌患者术前或术后的首选治疗手段，同时，应在规范手术方式基础上继续探索新的辅助治疗措施以提高患者生存率。

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